用于形成交联生物材料的组合物和系统及关联的制备方法与用途技术方案

本发明专利技术提供了可交联的组合物，其易于在原位交联以提供可交联的生物材料。所述组合物含有至少两种生物相容的、非免疫原性的成分，在其上具有反应性基团，具有为了能够在成分间相互反应即交联而选择的官能团。在一实施方案中，第一种成分具有亲核基团且第二种成分具有亲电基团。其他的成分可具有亲核或亲电基团。本发明专利技术提供了用于递送组合物的试剂盒，也提供了制备和使用所述组合物的方法。所述可交联组合物的典型的用途包括组织增大、生物活性剂递送、生物粘连，及防止手术或损伤后的粘连。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术主要涉及用于形成交联生物材料的组合物和系统，涉及藉此制备的交联材料，并涉及所述组合物作为下述用途的使用方法，例如，作为生物粘合剂用于组织增大、防止手术粘连、涂覆合成的植入物的表面，作为给药基质用于眼科、整形外科，用作封闭剂，用作止血剂，及本专利技术讨论的和/或本领域普通技术人员所理解的其他用途。
技术介绍
在开发生物粘合材料中，已完成许多工作。Rhee等人的美国专利第5,162,430号描述了通过使胶原共价结合至合成的亲水聚合物例如聚乙二醇的各种衍生物制备的胶原-合成的聚合物共轭物的使用。在一篇相关专利中，Rhee等人的美国专利第5,328,955号描述了聚乙二醇的各种活化形式及各种键，其可被用于生成具有一定范围的物理及化学性质的胶原-合成的聚合物共轭物。Rhee等人的美国专利第5,324,775号也描述了合成的亲水聚乙二醇共轭物，但该共轭物包括天然存在的聚合物，例如多糖。Rhee的EP 0 732 109 A1公开了用疏水的交联剂，或亲水和疏水的交联剂的混合物制备的一种交联生物材料组合物，其中优选的疏水交联剂包括疏水的聚合物，该疏水的聚合物包括或可被化学衍生至包括两个或多个琥珀酰亚胺基。Yeung等人的美国专利第5,580,923号公开了包括一种基质材料和一种抗粘连粘合剂的手术粘合材料。该基质材料优选胶原，该粘合剂优选地包括至少一种组织反应性官能团和至少一种基质反应性官能团。Rhee等人的美国专利第5,614,587号描述的生物粘合剂包括用多官能活化的合成亲水聚合物交联的胶原。Rhee等人的美国专利第5,874,500号描述的交联聚合物组合物包括一种具有多个亲核基团的成分及另一具有多个亲电基团的成分。亲核与亲电基团的共价结合形成的三维基质具有许多医疗用途，包括组织粘连，用于合成的植入物的表面涂层，以及给药。更新的发展包括加入第三种具有亲核或亲电基团的成分，如Trollsas等人在美国专利第6,458,889号中所描述。然而，虽然本领域中有所进展，但仍然需要改进交联生物材料使其易于使用和储存。本专利技术满足了所述需要以及其他需要，其为两种成分的混合物，各成分具有一个被反应性基团取代的核，其中在一种成分上的反应性基团能与另一成分上的反应性基团反应。这些成分在干燥环境中基本无反应性，但一旦反应可形成三维基质。专利技术概述 本专利技术一方面涉及均匀的干燥粉末组合物，包括第一种成分，其具有被m个亲核基团取代的核，其中m≥2；及第二种成分，其具有被n个亲电基团取代的核，其中n≥2且m+n＞4；其中亲核与亲电基团在干燥环境中无反应性，但当暴露于含水环境中时会变得具有反应性，这样所述成分可在含水环境中相互反应形成三维基质。也可包括药学上可接受的载体。在均匀的干燥粉末组合物的一个实施方案中，亲核与亲电基团经历了亲核取代反应、亲核加成反应，或两者均有。亲核基团可选自-NH2、-NHR1、-N(R1)2、-SH、-OH、-COOH、-C6H4-OH、-H、-PH2、-PHR1、-P(R1)2、-NH-NH2、-CO-NH-NH2及-C5H4N，其中R1为烃基，且各R1可以是相同或不同。亲电基团可选自-CO-Cl、-(CO)-O-(CO)-R(其中R为烷基)、-CH＝CH-CH＝O和-CH＝CH-C(CH3)＝O、卤素、-N＝C＝O、-N＝C＝S、-SO2CH＝CH2、-O(CO)-C＝CH2、-O(CO)-C(CH3)＝CH2、-S-S-(C5H4N)、-O(CO)-C(CH2CH3)＝CH2、-CH＝CH-C＝NH、-COOH、-(CO)O-N(COCH2)2、-CHO、-(CO)O-N(COCH2)2-S(O)2OH，及-N(COCH)2。在均匀的干燥粉末组合物的另一实施方案中，亲核基团是氨基，且亲电基团是胺反应性基团。该胺反应性基团可含有易受伯胺或肿胺的亲核攻击的亲电反应羰基。该胺反应性基团可选自羧酸酯、酰基氯基团、酸酐、酮、醛、卤素、异氰酸根、硫代异氰酸根、环氧化物、活化的烃基、烯烃、羧基、琥珀酰亚胺基酯、硫代琥珀酰亚胺基酯、马来酰亚氨基、环氧，及乙烯磺酰基。在均匀的干燥粉末组合物的又一实施方案中，亲核基团是巯基且亲电基团是巯基反应性基团。可选择巯基反应性基团以在与巯基反应后形成硫代酸酯、亚氨基硫代酸酯、硫醚，或二硫键。在巯基反应性基团形成二硫键的位置，它们可具有-S-S-Ar的结构，其中Ar为取代或未取代的含氮芳香杂环部分或被吸电子部分取代的非杂环的芳香基团。在巯基反应性基团形成硫醚键的位置，它们可选自马来酰亚氨基、取代的马来酰亚氨基、卤烷基、环氧、亚氨基、氮丙啶基、烯烃，及α，β-不饱和醛和酮。该巯基反应性基团可选自混合酸酐；磷的酯衍生物；对硝基苯酚、对硝基苯硫酚及五氟苯酚的酯衍生物；取代羟胺的酯，包括N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基硫代琥珀酰亚胺酯，及N-羟基戊二酰亚胺酯；1-羟基苯并三唑酯；3-羟基-3，4-二氢苯并三嗪-4-酮；3-羟基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮；羰基咪唑衍生物；酰基氯；烯酮；及异氰酸酯。在均匀的干燥粉末组合物的再一实施方案中，混合物中亲核基团的数目约等于混合物中亲电基团的数目。例如，亲核基团的摩尔数与亲电基团的摩尔数的比率可约为2∶1至1∶2，优选1∶1的比率。在均匀的干燥粉末组合物的另一实施方案中，所述核选自亲水聚合物、疏水聚合物、两亲聚合物、C2-14的烃基，及含杂原子的C2-14的烃基。当所述核为亲水聚合物，该核可为合成的或天然存在的亲水聚合物。该亲水聚合物可为线性的、支化的、树枝状的、超支化的，或星形聚合物。该亲水聚合物可选自聚烯化氧；多羟基化合物；聚氧化烯取代的二醇及多羟基化合物；聚氧乙基化山梨糖醇；聚氧乙基化葡萄糖；聚丙烯酸及类似物及其共聚物；聚马来酸；聚丙烯酰胺；聚烯醇；聚N-乙烯基内酰胺；聚唑啉；聚乙烯胺；及其共聚物。亲水聚合物也可选自蛋白质、羧化多糖、胺化多糖，及活化的多糖，例如，胶原及糖胺聚糖。当亲水聚合物为聚烯化氧或多羟基化合物，该亲水聚合物可选自聚乙二醇及聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物。当亲水聚合物为多羟基化合物，该亲水聚合物可选自丙三醇、聚甘油及丙二醇。当亲水聚合物为聚氧化烯取代的多羟基化合物，该亲水聚合物可选自单、双及三聚氧乙基化丙三醇、单和双聚氧乙烯化丙二醇，及单和双聚氧乙基化1，3-丙二醇。当亲水聚合物为聚丙烯酸、其类似物或共聚物，该亲水聚合物可选自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚羟乙基甲基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸酯、聚甲基烷基亚砜丙烯酸酯和聚甲基烷基亚砜甲基丙烯酸酯。当亲水聚合物为聚丙烯酰胺，该亲水聚合物可选自聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚N-异丙基丙烯酰胺，及其共聚物。当亲水聚合物为聚烯醇，该亲水聚合物可选自聚乙烯醇及其共聚物。当亲水聚合物为聚N-乙烯基内酰胺，该亲水聚合物可选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯己内酰胺，及其共聚物。当亲水聚合物为聚唑啉，该亲水聚合物可选自聚甲基唑啉和聚乙基唑啉。当所述核为选择的疏水聚合物，该核可选自聚乳酸和聚乙醇酸。当所述核为C2-14的烃基，该核可选自烷、二醇、多羟基化合物，及多酸。当所述核为含杂原子的C2-14的烃基，该核可选自双亲电子试剂和多亲电子试剂。在均匀的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种干燥粉末组合物，其包括：　　　　第一种成分，其具有被ｍ个亲核基团取代的核，其中ｍ≥２；及　　　　第二种成分，其具有被ｎ个亲电基团取代的核，其中ｎ≥２且ｍ＋ｎ＞４；　　　　其中所述亲核与亲电基团在干燥环境中无反应性，但当暴露于含水环境中时会变得具有反应性，这样所述成分可在含水环境中相互反应形成三维组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-4-28 60/566,5691.一种干燥粉末组合物，其包括第一种成分，其具有被m个亲核基团取代的核，其中m≥2；及第二种成分，其具有被n个亲电基团取代的核，其中n≥2且m+n＞4；其中所述亲核与亲电基团在干燥环境中无反应性，但当暴露于含水环境中时会变得具有反应性，这样所述成分可在含水环境中相互反应形成三维组合物。2.一种形成三维基质的方法，其包括下述步骤(a)提供权利要求1所述的干燥粉末组合物；并(b)通过暴露所述组合物于含水环境致使所述亲核与亲电基团具有反应性以引起相互反应；其中所述暴露包括(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液中溶解所述组合物以形成均相溶液，并(ii)向所述均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液；并(c)使得三维组合物形成。3.一种封闭患者组织的方法，其包括下述步骤(a)提供权利要求1所述的干燥粉末组合物；(b)通过暴露所述组合物于含水环境致使所述亲核与亲电基团具有反应性以引起相互反应；其中所述暴露包括(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的缓冲溶液中溶解所述组合物以形成均相溶液，并(ii)向所述均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的缓冲溶液以形成混合物；并(c)置入所述混合物使其与组织接触并使得形成三维组合物且封闭所述组织。4.一种防止患者的组织间粘连的方法，其包括下述步骤(a)提供权利要求1所述的干燥粉末组合物；(b)通过暴露所述组合物于含水环境致使所述亲核与亲电基团具有反应性以引起相互反应；其中所述暴露包括(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液中溶解所述组合物以形成均相溶液，并(ii)向所述均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液以形成混合物；并(c)置入所述混合物使其与组织接触并使得在所述组织上形成三维组合物。5.一种在装置表面形成三维基质的方法，其包括下述步骤(a)提供权利要求1所述的干燥粉末组合物；并(b)通过暴露所述组合物于含水环境致使所述亲核与亲电基团具有反应性以引起相互反应；其中所述暴露包括(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液中溶解所述组合物以形成均相溶液，并(ii)向所述均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液；并(c)将所述均相溶液应用于装置的表面；并(d)使得形成三维基质。6.一种防止在医学植入物的附近形成疤痕的方法，其包括下述步骤(a)提供权利要求1所述的干燥粉末组合物及抗纤维化剂；(b)通过暴露所述组合物于含水环境致使所述亲核与亲电基团具有反应性以引起相互反应；其中所述暴露包括(i)在具有约1.0至5.5的pH值范围的第一种缓冲溶液中溶解所述组合物以形成均相溶液，并(ii)向所述均相溶液中加入具有约6.0至11.0的pH值范围的第二种缓冲溶液以形成混合物；并(c)将所述混合物应用于医学植入物的表面并使得在所述医学植入物的表面形成三维基质；及(d)在动物宿主中放入所述医学植入物，其中从所述基质释放的所述抗纤维化剂抑制了所述动物宿主中的疤痕形成。7.一种促进在医学植入物的附...

【专利技术属性】
技术研发人员：GY丹尼洛夫，LC塞尔，OM特洛尔萨斯，J施勒德，DM格拉维特，PM托莱基斯，
申请(专利权)人：安希奥设备国际有限责任公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]