含有阿莫西林三水合物和克拉维酸钾的组合物及其制备方法和应用技术

阿莫西林三水合物和克拉维酸钾的结合物在生产治疗儿科病人细菌感染的药物中的应用，使用时按重量比在６∶１到８∶１之间（重量表达为游离的母体酸阿莫西林和克拉维酸），每天服用药物２次（ｂｉｄ）；剂量在１５和８０ｍｇ／ｋｇ／天之间的阿莫西林和按比例量的克拉维酸。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及联合使用抗生素阿莫西林(amoxycillin)和β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸(clavulanate)钾治疗儿童细菌感染的方法，涉及用于这些方法的药用制剂，以及涉及生产这些制剂的方法。联合使用抗生素阿莫西林，如阿莫西林三水合物和克拉维酸钾是众所周知的，并且广泛用于口服药物治疗细菌感染，史克必成公司生产的在许多国家以商标Augmentin上市有关机构已经批准，例如在英国和美国含阿莫西林(250mg)和克拉维酸钾(125mg)(比例21)的片剂己获准上市，剂量方案每天3次(tid)，使阿莫西林和克拉维酸钾的日剂量分别为750mg和375mg(表示的重量为游离的母体酸阿莫西林和克拉维酸，该表示方式贯穿全文)。感染严重时，比例变为4∶1，以便阿莫西林和克拉维酸钾每天的剂量分别是1500mg和375mg 在其它国家例如意大利和西班牙，获准上市的片剂含阿莫西林(875mg)和克拉维酸钾(125mg)(比例7∶1)、每天2次的剂量(bid)。在法国，市场上买到的药囊含有阿莫西林(1000mg)和克拉维酸钾(125mg)(比例8∶1)。使用之前用水重配，用作成人的单个剂量。对于儿童，优选提供这种组合的粉表，使用之前重新配成液体水性悬浮液。通常推荐的日剂量为20/5mg/kg/天(英国和美国)或30/7.5mg/kg/天(欧洲大陆)阿莫西林/克拉维酸钾(比例4∶1)，分成单一剂量每8小时1次。对于较严重的感染，例如中耳炎，窦炎和下呼吸道感染，推荐剂量为40/10mg/kg/天(英国和美国)或60/15mg/kg/天(欧洲大陆)，分为3次给药。为了方便，提供的是粉末，其量为在构成悬浮液的体积范围时能使较小体积，典型为大约5ml，含1个单位剂量。在其它国家，例如意大利，也已经准许使用较高强度的儿童制制。剂量方案为每天2次(bid)。尽管已经认识到，对于儿童制剂，更方便的是推荐每天2次的剂量方案，避免每天的中午孩子可能在学校时不得不用药，但不是所有的药物都具有与这种方案匹配的药物动力学性质。此外，胃对药物无耐受性，症状为例如大便稀，被一些国家看作是与每天3次的剂量方案使用阿莫西林/克拉维酸钾有关的副作用。因此，任何可以缓解这种副作用的措施，例如修改剂量方案都将是有益的。因此，本专利技术提供治疗细菌感染的儿童病人的方法，该方法包括给有需要的病人服用，优选为液体水性悬浮液，阿莫西林三水合物和克拉维酸钾的组合，重量比在6∶1和8∶1之间，优选为大约6.5∶1到7.5∶1，更优选为大约7∶1(表示的重量为游离母体酸阿莫西林和克拉维酸)，这种服用是每天2次(bid)，剂量在15和80mg/kg/天之间，优选为20和75mg/kg/天之间，更优选为20和70mg/kg/天，合适的40和70mg/kg/天的阿莫西林和按比例量的克拉维酸。这里所用的术语“儿童的”指年龄范围在0到大约12岁的儿重。该方法对于阿莫西林三水合物和克拉维酸钾联合处方通常规定的所有感染都是合适的，例如对上呼吸道和下呼吸道的感染，尿道感染，皮肤和皮肤组织的感染，例如中耳炎都是合适的。虽然在使用的给药间隔可大些或小些，但合适的是每天2次(bid)每隔12小时给一次药。通常，阿莫西林/克拉维酸钾每天的量包括25/3.6，35/5，45/6.4和70/10±10％mg/kg/天。另一方面，本专利技术提供了在前面提到的治疗方法中使用的药物组合物，这些组合物与早先可以买到的组合物有区别，即所用的阿莫西林三水合物克拉维酸钾的比例有很大的不同，以及在每单位剂量中阿莫西林三水合物和克拉维酸钾的量不同，以达到较高的日剂量方案。因此，本专利技术提供了适合于儿童每天口服2次的药物制剂，该制剂包括阿莫西林三水合物和克拉维酸钾组合，重量比在6∶1和8∶1之间，优选在大约6.5∶1到7.5∶1，更优选为大约7∶1(表示的重量为游离母体酸阿莫西林和克拉维酸)，例如定量提供的阿莫西林的量在15和80mg/kg/天之间，优选在20和75/mg/kg天之间，更优选在20和70mg/kg/天之间，适合在40和70mg/kg/天之间，以及成比例的克拉维酸。根据本专利技术的制剂优选提供干粉或颗粒制剂的形式，使用之前短时间内与水或其它合适的水溶液介质重新配制为水性悬浮液。本专利技术包括这类干粉和颗粒制剂以及液体水溶液制剂。提供的这种干燥制剂装在基本密封的容器中，例如装在瓶子或药囊中，适合的这种容器包括干燥器，防止克拉维酸钾被大气中水蒸汽降解。克拉维酸钾对潮湿高度敏感，本专利技术的制剂在应尽可能低的相对湿度(RH)条件下制备，优选30％RH或更低。本专利技术提供制剂为每天给药2次，尽管使用给药间隔可大些或小些，但理想的这种给药包括在12个小时剂量间隔里两次给药。合适的根据本专利技术的制剂使这种液体水性悬浮液可在方便体积的悬浮液，典型的是在2到10ml，优选大约5ml中，含有阿莫西林和克拉维酸钾为单位剂量。可用任何常规计量装置，例如用勺，注射器或刻度量杯测量体积。典型的单位剂量内的量在50到800mg范围内阿莫西林加按比例的克拉维酸钾。合适的单位剂量将依据内科医生的意见是合适的，将特别取决于病人的年龄和体重，以及治疗的感染的性质和严重性。已经发现提供低程度(轻微适度的感染)和高强度(严重的感染)的儿童制剂是方便的。制备水性液体悬浮液时，则合适的制剂每5ml含有100到400mg或200到800mg阿莫西林加上按比例的克拉维酸钾，代表性的实例包括阿莫西林克拉维酸钾200 28.5/5ml悬浮液400 57；±10％偏差范围之内。另一方面，根据本专利技术提供了适合于再配的液体水性悬浮液的药物制剂，该制剂包括阿莫西林三水合物和克拉维酸钾，重新配的5ml液体水性悬浮液中包括200±10％mg阿莫西林和28.5±10％mg克拉维酸或400±10％mg阿莫西林和57±10％mg克拉维酸。在代表性实施例中，对于5ml的单位剂量，悬浮液的总体积制成100ml。不过，应当认识到，适合的使用的总体积可以有一个范围，以便用以调节单位剂量，使之适合于每个病人个体。还应当认识到，可以合适地给体重大的病人使用较高浓度的制剂，以便合理地保持单位体积。本专利技术的制剂除包括它的活性物质阿莫西林三水合物和克拉维酸钾外，还正常地包括儿童药物口服悬浮液领域内的标准赋形剂。这些赋形剂通常按标准比例、标准粒度和级别等使用。这些赋形剂可能包括助悬浮剂，润滑剂(辅助填充)、稀释剂，体积增大剂，香料，甜味剂，稳定剂以及在制备水性悬浮液的干粉制剂时，还包括在贮藏中帮助保护克拉维酸钾抵抗大气潮湿水解的食用干燥剂。克拉维酸钾通常以与稀释剂二氧化硅混合物形式提供。使用的适宜的赋形剂包括Xanthan gum(助悬剂)，胶体硅石(润滑剂)，琥珀酸(稳定剂)，甜二肽(甜味剂)，羟丙基甲基纤维素(助悬剂)和二氧化硅(干燥剂，对于克拉维酸钾为稀释剂和体积增大剂。香料包括普通香料，例如桔子、香蕉、木莓和糖蜜，或它们的混合物以适合固定需要。甘露糖醇经常用于药物制剂中作为赋形剂。然而已经认识到，甘露糖醇至少有一定水平的利尿作用。已经发现，避免在包含阿莫西林/克拉维酸钾的制剂中使用过量的甘露糖醇是有利的，因为认为这样做可能减低胃刺激程度。因此，前面定义的本专利技术提供的药用制剂基本上不含甘露糖醇本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：R·P·巴克斯，M·G·拉姆瑟，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：