心肌肥大性心脏病治疗用药物组合物制造技术

提供基于作为心功能不全、缺血性心脏病和心律不齐等心脏病发病原因的心肌肥大的心脏病治疗用药物组合物。为达到此目的，提供以结合作为ＮＰ受体的ＧＣ－Ａ、促进ｃＧＭＰ产生的物质为有效成分的心肌肥大性心脏病治疗用药物组合物。作为有效成分的具体例子，钠利尿肽例如有心房钠利尿肽、脑钠利尿肽。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
技术范围本专利技术涉及以作用于作为钠利尿肽(NP)受体的鸟苷酸环化酶A(GC-A)、促进环鸟苷酸(cGMP)产生的物质为有效成分的心肌肥大性心脏病治疗用药物组合物。
技术介绍
当发生因高血压和心脏瓣膜疾病所致的心室负荷增大、或心肌梗塞、心肌炎和心肌疾病等引起的心肌细胞自身障碍时，心室为保持心输出量，主要发生心肌细胞肥大的形态改变，即所谓心肌肥大。这种心肌肥大在一定程度上是对于心肌细胞障碍和机械负荷的适应现象，但是持续过重负荷使心肌过度肥大时，收缩机能和扩张机能发生缺陷，心输出量降低，甚至导致慢性心功能不全，以至于容易陷入缺血状态发生致死性的心率不齐。心肌肥大的程度被作为决定心脏病预后的因素之一来考虑，根据以弗拉门哥斯塔丁(フラミンガムスタティ-)为代表的大规模普查，发现如果具有心肌肥大则心功能不全、冠心病和心肌梗塞等缺血性心脏病、心律不齐等的发病率上升2.5～3倍(山崎力、矢崎义雄，心不全，p37-45，筱山重威编，医药杂志社，1997)。所以，抑制过度心肌肥大形成、或使心肌肥大消退的药物应能够有效防止含慢性心功能不全的心脏病的发病进程。作为慢性心功能不全的治疗方法，以前以改善心脏收缩力、增大心输出量为目的主要应用强心药。然而，强心药只显示了急性的自觉症状改善、运动耐量改善的效果，在作为慢性心功能不全治疗最终目标的生命预后改善，即延长生命方面没有效果，甚至得到预后变差的结果(Packer et al.,N.Engl.J.Med.,Vol.325,p1468,1991)。另一方面，心肌肥大的发生和发展涉及儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、エンドセリン、加压素等神经体液因子，阻断这些因子产生或信号传递系统的药物的开发、临床应用正在进行。但是，机体内心肌肥大的发生机制与这些因子的多个有关，只对单一因子有拮抗作用是不够的。例如，作为血管紧张素Ⅱ生成酶的血管紧张素转化酶(ACE)的阻断剂能抑制动物模型中心肌肥大的发病进程(Brilla et al.,Circulation,Vol.83,p1771,1991)，临床上给予慢性心功能不全患者时，也可观察到心肌肥大消退、生命予后延长(The Save Investigation,N.Engl.J.Med.,Vol.327,p678,1992)，但还不能说其效果是很好的。实际上，即使进行最先进的治疗，慢性心功能不全发病后5年内的死亡率现在仍达50％。最近有报道说エンドセリン拮抗剂(Ito et al.,Circulation,Vol.89,p2198,1994)和加压素拮抗剂(Tomura et al,Circulation,Vol.94(Supple.I-264),1996)在动物模型中能抑制心肌肥大的形成，但人们更希望有基于新机制的抑制心肌肥大的心脏病治疗药物。专利技术的公开所以，本专利技术的目的在于提供可有效防止与慢性心功能不全等心脏病发病进展有关的心肌肥大的药物组合物，更详细地说，就是提供以结合作为钠利尿肽(NP)受体的鸟苷酸环化酶A(GC-A)、促进环鸟苷酸(cGMP)产生的物质为有效成分的心肌肥大性心脏病治疗用药物组合物。附图的简单说明附图说明图1表示在主动脉狭窄所致大鼠心肌肥大模型中，狭窄形成后给予ANP0.1μg/kg/分或5％葡萄糖1周时的Sham组、对照组和ANP给予组的尿排泄量(A)、和尿中钠排泄量(B)的经时变化。Δ表示Sham组(n=19),▲表示对照组(n=20),●表示ANP组(n=12)。此外各值表示为平均值±标准差。图2表示在腹部大动静脉分流所致大鼠心功能不全模型中，手术2周后给予ANP0.1μg/kg/分或5％葡萄糖2周时的Sham组、对照组和ANP给予组的右心房重量/体重比(A)、左心房重量/体重比(B)、右心室重量/体重比(C)、左心室重量/体重比(D)。各值表示为平均值±标准差。此外，*和**分别表示与Sham组之间具有p＜0.05、0.01的明显差别，#和##分别表示与对照组之间具有p＜0.05、0.01的明显差别。明显差别以ANOVA的方差分析法进行判定。图3表示在与图2的相同条件下，实验结束时Sham组、对照组和ANP给予组的肺重量/体重比(A)、红细胞压积值(B)。各值表示为6例的平均值±标准差。*和**分别表示与Sham组之间具有p＜0.05、0.01的明显差别，#和##分别表示与对照组之间具有p＜0.05、0.01的明显差别。明显差别以ANOVA的方差分析法进行判定。专利技术实施的形式本专利技术涉及以作用于作为钠利尿肽(NP)受体的鸟苷酸环化酶A(GC-A)、促进环鸟苷酸(cGMP)产生的物质为有效成分的心肌肥大性心脏病治疗用药物组合物。作为心肌肥大性心脏病的具体例子，有心功能不全(例如慢性心功能不全)、缺血性心脏病(例如心肌梗塞、冠心病)和心律不齐等。作为本专利技术药物组合物有效成分使用的物质，是具有通过作为NP受体的GC-A介导促进cGMP产生的特性的物质，没有什么特殊的限定。为了得到具有该特性的物质，可以将候选物质加入发现有GC-A的细胞或组织(例如血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、肾上腺皮质球状层细胞和强制具有GC-A的细胞、或主动脉、肺动脉、肾小球、肾上腺皮质等)中，进行孵育后，在cGMP分解酶磷酸二酯酶的阻断剂存在下，把(1)测定细胞内cGMP浓度发现可使该活性上升的物质、或(2)测定具有GC-A的细胞或组织的膜部分的鸟苷酸环化酶活性发现能使该活性上升的物质认为是具此活性的物质。还有，上述测定方法可以用已知的方法，例如可以用Minamitake,Y.et al,Biochem,Biophys.Res.Commun.,172,971-978(1990),Furuya,M.,etal.Biochem.Biophys.Res.Commun.,170,201-208(1990),Furuya,M.,et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.,177,927-931(1991)、日高寿范等，日本药理杂志，101,309-325(1993)等记载的方法。作为具有上述特性的物质，优选钠利尿肽(NP)，更优选心房钠利尿肽(ANP)和脑钠利尿肽(BNP)等。作为ANP，可以用28个氨基酸构成的人α-hANP(Kangawa etal.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,Vol.118,p131,1984)(序列号1)和α-rANP(Kangawa et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,Vol.121,p585,1984)(序列号2)，但作为本专利技术中有效成分的肽，可以是具ANP环状结构(形成基于半胱氨酸的二硫键)和连接着环状结构的具有C末端的肽。作为该肽例如有具α-hANP的7-28位氨基酸残基的肽(序列号3)。作为ANP特别优选人的α-hANP。此外，作为BNP例如有32个氨基酸构成的人BNP(Sudoh et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,Vol.159,p1420,1989)(序列号4)。基于上述物质(例如α-hANP)的氨基酸序列，研究者可以根据适当的已知方法，对该序列的氨基酸残基进行缺失、置换、添加、插入等修饰，这些本文档来自技高网...

【技术保护点】
心肌肥大性心脏病治疗用药物组合物，以作用于作为钠利尿肽受体的鸟苷酸环化酶Ａ、促进环鸟苷酸产生的物质为有效成分。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：猪俣则夫，山木明，古谷真优美，日高寿范，
申请(专利权)人：第一阿斯比奥制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]