活性维生素D乳状液类型的洗剂制造技术

本发明专利技术提供一种用于局部施用的、乳状液形式的、含有活性维生素Ｄ＃－［３］和适用于具有毛发区域处、同时还具有令人满意的药理学活性、主药稳定性和物理稳定性的药物组合物。该洗剂含有：（ａ）一治疗有效量的活性维生素Ｄ＃－［３］；（ｂ）含有包含白凡士林和高级醇的固态脂肪组分和包含角鲨烷的液态脂肪组分的油相组分；（ｃ）含有离子多糖的水相组分；和（ｄ）非离子型表面活性剂；其特征在于：（１）所述离子多糖的浓度为０．３—１．０重量份（基于整个制剂重量计）；（２）所述高级醇的浓度为０．２—１．０重量份（基于整个制剂重量计）；和（３）所述非离子型表面活性剂的ＨＬＢ不低于１０。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利
本专利技术涉及一种活性的维生素D3的乳状液洗剂，更具体地说，本专利技术涉及一种包含一特有油相组分、一特有水相组分以及一非离子表面活性剂的活性维生素D3的乳状液洗剂；其中，在水相组分中所含的离子多糖为特定的浓度，在油相组分中所含的高级醇为特定的浓度，以及所述非离子表面活性剂的HLB为特定值。
技术介绍
由于1α，25-二羟基胆钙化甾醇或1α，24-二羟基胆钙化甾醇是一种表现出我们所知的维生素D3生理作用的Ca调节作用的物质，因此它也被称为活性维生素D3。虽然活性维生素D3的生理作用有多种多样，但可能是由于活性维生素D3的分化诱导作用和生长抑制作用，人们所得到的发现指出，活性维生素D3通过一种使表皮细胞(它们被认为是造成这种疾病的原因)的非分化和加速生长正常化的机理能有效地抵御作为难治疗皮肤病之一的牛皮癣(参见T.Matsunaga等，J.Dermatol.，第17卷，第3期，第135页(1990))。由于皮肤病如牛皮癣是皮肤外层表皮层的疾病，因此从生物利用度的角度来看，局部给药更优于以口服或注射的方式全身给药。此外，由于可以防止全身性各种不利的副作用，因而也优选采用这种类型的给药方式。用于局部给药的药物形式的例子包括各种半固体制剂如软膏和霜剂；液体制剂如洗剂和擦剂；胶带；泥敷剂和粉剂。然而考虑到牛皮癣的病理学，我们优选半固体制剂或液体制剂。已知的半固体制剂的例子包括具有1α，24-二羟基维生素D3作为其主药和白凡士林作为其基质的油性软膏(日本经审查的专利公开第3-68009号)，含有一种包含粘度调节剂如鲸蜡醇和亲脂加溶剂如液体石蜡的油相组分、表面活性剂如一硬脂酸脱水山梨醇酯(span 60)、和水相组分如丙二醇的霜剂制剂(日本未经审查的专利公开第4-210903号)，和具有1α，24-二羟基维生素D3作为其主药、含有包含固态油相组分如白凡士林的油相组分、包含十二烷基硫酸钠等的表面活性剂和包含丙二醇等的水相组分的油/水乳状液软膏(日本经审查的专利公开第3-68009号)。此外，一种已知霜剂制剂的例子为具有1α，24-二羟基维生素D3作为其主药并含有包含白凡士林等的固态油性组分、含有包含角鲨烷等的液态油性组分的油相组分、表面活性剂如聚氧乙烯氢化的蓖麻油60以及水相组分如丙二醇(WO 95/6482的说明书)。然而，考虑到皮肤病的病理学因素，优选采用洗剂作为局部给药的制剂。由于近1/3的病人其牛皮癣发作于具有毛发的头皮部位，故优选采用在具有毛发的部位处不会变得胶粘、容易施用、并具有防止流失的最佳粘度(当采用Brookfield转动粘度计使用第LV4号心轴在60转/分及25℃下进行测量时其粘度为500-1400mPa.s)的洗剂。另外，还要求该粘度不易受外来刺激如温度或震动的影响使得其在任何时候都能保持恒定。此外，由于牛皮癣的病理学包括其中皮肤的表皮细胞被损坏的反常情况，并且由于人们预测其对刺激物质的抵御能力较弱，因此优选用于牛皮癣的制剂具有低刺激水平。一般而言，可将洗剂大体分为溶液类型的洗剂和乳状液类型的洗剂。作为活性维生素D3洗剂，在WO 91/12807和WO 92/01454的说明书中公开了calcipotriol或20(R)-22-氧杂-维生素D3衍生物的溶液类型的洗剂。由于这些洗剂采用溶剂如乙醇使洗剂的粘度降低，因此当施用时不但使其容易流失从而阻止制剂有效地保留在受感染区域，而且还可以使当施用于前额发纹时出现制剂进入眼睛的问题。此外，还必须考虑有机溶剂如乙醇用作溶剂或吸收促进剂的刺激性问题。乳状液类型的洗剂的一个例子见述于例如日本未经审查的专利公开第60-174705号中，它由活性维生素D3及其衍生物、油相组分(如鲸蜡，鲸蜡醇，凡士林或角鲨烷)、表面活性剂如聚氧乙烯(10摩尔)一硬脂酸酯或一油酸脱水山梨醇酯、和水相组分如甘油所组成。此外，乳状液类型的洗剂还见述于日本经审查的专利公开第3-68009号中，它含有1α，24-二羟基维生素D3、包含固态油性组分如十八烷醇和液态油性组分如液体石蜡的油相组分以及包含十二烷基硫酸钠的表面活性剂。如果将乳状液类型的洗剂例如储藏于不超过50℃的环境中或通过震动加以刺激，则粘度将发生变化，可观察到胶凝现象。也就是说，从主药的药理学活性和化学稳定性的角度来看，从具有不粘附于头发区域、容易施用和不易流失的最佳粘度的角度来看，从使用过程中的感觉来看，以及从制剂经受长期储存、受热或震动后的物理稳定性的角度来看，常规活性维生素D3乳状液洗剂总是无法令人满意的。本专利技术公开本专利技术的目的之一是提供一种活性维生素D3乳状液洗剂，其中使以活性维生素D3形式存在的主药的药理学活性及化学稳定性得以保存。本专利技术的目的之二是提供一种保留以活性维生素D3形式存在的主药的药理学活性及化学稳定性和/或具有优异的药理学活性及化学稳定性并具有适宜施用于例如毛发区域的粘度的活性维生素D3乳状液洗剂。本专利技术的目的之三是提供一种保留以活性维生素D3形式存在的主药的药理学活性及化学稳定性和/或具有优异的药理学活性及化学稳定性并具有适宜施用于例如毛发区域的粘度，当使制剂经受长期的储存、受热或震动后仍具有优异的物理稳定性并具有较低皮肤刺激水平的活性维生素D3乳状液洗剂。考虑到上述各种目的，为开发一种满足以下各种条件(1)不胶粘，容易施用并具有甚至当施用到毛发区域时仍能防止其流失的粘度，(2)保留活性维生素D3的药理学活性及化学稳定性足以用作一种药物，(3)具有足够的用作药物的物理稳定性，和(4)对皮肤具有较低水平的刺激性的活性维生素D3水包油(O/W)类型的乳状液洗剂，经过严肃认真的研究后本专利技术的专利技术人发现，通过结合使用特殊的油相组分、将离子多糖加入到水相组分中、使用非离子型表面活性剂，以及使用特定含量的所述非离子型表面活性剂、特定含量的油相组分中高级醇和所述非离子型表面活性剂的特定HLB可实现上述各种目的，籍此完成本专利技术。即本专利技术提供一种例如用于治疗皮肤疾病的活性维生素D3乳状液洗剂，它含有(a)一治疗有效量的活性维生素D3；(b)含有包含白凡士林和高级醇的固态油性组分和包含角鲨烷的液态油性组分的油相组分；(c)含有离子多糖的水相组分；和(d)非离子表面活性剂；其中(1)所述离子多糖的浓度为0.3-1.0重量份(基于整个制剂重量计)；(2)所述高级醇的浓度为0.2-1.0重量份(基于整个制剂重量计)；和(3)所述非离子表面活性剂的HLB不低于10。附图简述附图说明图1是示意本专利技术洗剂生产方法的一个实例的流程图。图2是示意本专利技术实施例1的洗剂和比较实施例9和10的洗剂在家兔中进行渐增皮肤刺激的结果的图表。实施本专利技术的模式形成本专利技术活性维生素D3洗剂的油相组分含有包含白凡士林和高级醇的固态油性组分以及包含角鲨烷的液态油性组分。本专利技术的白凡士林通过使从石油中获得的各种烃的混合物脱色而得以提纯，可将在例如日本药典中所制定的质量标准用作其质量标准。具体来说，对于活性维生素D3如1α，24-二羟基维生素D3的稳定性而言优选具有高纯度的白凡士林，并优选过氧化值不超过0.5。此外，本专利技术的角鲨烷是一种通过例如对居住在海洋深处的鲨鱼的鱼肝油中获得的烃进行还原后得到的饱和烃，可将在例如日本化妆品原料标准中所制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种活性维生素Ｄ↓［３］乳状液洗剂，它含有以下各种组分： （ａ）一治疗有效量的活性维生素Ｄ↓［３］； （ｂ）含有包含白凡士林和高级醇的固态油性组分和包含角鲨烷的液态油性组分的油相组分； （ｃ）含有离子多糖的水相组分；和 （ｄ）非离子型表面活性剂； 其中： （１）所述离子多糖的浓度为０．３－１．０重量份（基于整个制剂重量计）； （２）所述高级醇的浓度为０．２－１．０重量份（基于整个制剂重量计）；和 （３）所述非离子型表面活性剂的ＨＬＢ不低于１０。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：望月势司，赤祖父涉，樱井克巳，高梨一也，冈村宪明，藤井隆雄，
申请(专利权)人：帝人株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]