新的吖啶羧酸酯化合物、其制备方法及其药物组合物技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物、其异构体、Ｎ－氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐，其中Ｘ和Ｙ表示氢原子、卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、三卤代烷基、选择性取代的氨基、亚甲二氧基或亚乙二氧基，Ｒ↓［１］表示氢原子或烷基，Ｒ↓［２］表示氢原子、羟基、烷基、烷氧基、烷基羰基氧基或选择性取代的氨基，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］表示氢原子或烷基，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］表示式－Ｏ－ＣＯ－Ｕ－Ｖ的基团并且其中Ｕ和Ｖ如说明书中所定义，或是说明书中所定义的Ｚ基团，应当理解，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］基团中至少有一个表示式－Ｏ－ＣＯ－Ｕ－Ｖ的基团。药物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并吡喃并吖啶羧酸酯化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物。本专利技术的化合物是山油柑碱的衍生物，它是一种具备已在实验模型中得到证实的抗肿瘤特性的生物碱(药学杂志(J．Pharm．Sci．)1966，55(8)，758～768)。虽然山油柑碱具有广谱活性，但其溶解性很差，从而限制了其生物利用度及其在注射给药的药物组合物中的应用。已对该分子进行了各种修饰(参见，例如药物化学杂志(J．Med．Chem．)，1996，39，4762-4766)，并已克服了一些与这些化合物的溶解度问题有关的困难。尽管如此，抗癌治疗仍需要不断开发新的抗肿瘤剂以获得更有效并且耐受性更好的药物。具体地讲，实体瘤由于其对现存产品具有内在的和／或获得性的抗药性而构成抗癌化学疗法的主要难题。本专利技术的化合物不仅是新的，而且还具有优于以前所观察到的、出人意料的体内和体外活性。此外，该化合物在溶解性方面也很优越，从而适于将化合物以液体形式给药。因此，本申请人所发现的化合物具有抗肿瘤特性，这些化合物尤其适用于治疗癌症，特别是实体瘤。更具体地讲，本专利技术涉及式(Ⅰ)化合物，其异构体、N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐 其中X和Y可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子、卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、其中烷基部分是直链或支链的三卤代-(C1-C6)烷基、氨基(选择性地被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基所取代，所述烷基本身又可以被直链或支链(C1-C6)烷氧基或式-NR7R8的基团所取代，其中R7和R8可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基)，或者X和Y合在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基，应当理解，取代基X和Y可以位于两个相邻苯环的任何一个之上，R1表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，R2表示-氢原子，-羟基，-直链或支链(C1-C6)烷基，-直链或支链(C1-C6)烷氧基，该基团选择地被如下基团所取代*式NR9R10的基团，其中R9和R10可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，*含有5-7个环原子并且含有一或两个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和或不饱和单环或二环杂环，-直链或支链(C1-C6)烷基羰基氧基，或-被如下基团选择性取代的氨基*一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，*被基团-NR7R8选择性取代的直链或支链(C1-C6)烷基羰基，其中R7和R8如上所定义，*式-R11-NR9R10的基团，其中R11表示直链或支链(C1-C6)亚烷基，R9和R10可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，*直链或支链(C1-C6)亚烷基，该亚烷基被含有5-7个环原子并且含有一或两个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和或不饱和单环或二环杂环所取代，或*式-R11-CO-R12的基团，其中R11如上所定义，R12表示羟基或直链或支链(C1-C6)烷氧基，R3和R4可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，R5和／或R6表示式-O-CO-U-V的基团，其中-U表示直链或支链(C1-C8)亚烷基链，该亚烷基链选择性地被一个或多个相同或不同的选自芳基、羟基和直链或支链(C1-C6)烷氧基的基团所取代，-V表示下列基团之一*羧基，*-CO2R13，其中的R13表示直链或支链(C1-C6)烷基(选择性地被一个或多个羟基所取代)、芳基或其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，*羟基，*直链或支链(C1-C6)烷氧基，*-NR7R8，其中R7和R8可以相同或不同，分别如上所定义，*-NR7-CO2R13，其中R7和R13如上所定义，*-NR7-COR13，其中R7和R13如上所定义，*-COR13，其中R13如上所定义，和*-CO-NR7R8，其中R7和R8可以相同或不同，分别如上所定义，当基团R5和R6中仅有一个基团表示式-O-CO-U-V的基团时，则所述R5和R6基团中的另一个表示基团Z，所述基团Z选自-羟基，-直链或支链(C1-C6)烷氧基，-直链或支链(C1-C6)烷基羰基氧基，-芳基羰基氧基，-其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基羰基氧基，和-被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基选择性取代的氨基。应当理解，“芳基”是指苯基或萘基，所述苯基或萘基选择性地含有一个或多个相同或不同的、选自羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、其中(每一个)烷基部分是直链或支链的(C1-C6)烷基氨基或二-(C1-C6)烷基氨基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)酰基和直链或支链(C1-C6)烷基羰基氧基的取代基。可药用酸的非限定性的例子是盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸、赖氨酸等。可药用碱的非限定性的例子是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。根据本专利技术，优选的R3和R4取代基是直链或支链(C1-C6)烷基，其中，R3和R4可以相同或不同。优选R3和R4相同并且均表示甲基。根据本专利技术，优选的R2取代基是直链或支链(C1-C6)烷氧基或被一个或两个式(Ⅰ)中所定义的取代基选择性取代的氨基。根据一个优选实施方案，本专利技术的优选化合物是其中R5表示式-O-CO-U-V的基团并且其中的U和V如式(Ⅰ)中所定义，R6表示式(Ⅰ)中所定义的Z基团的化合物。根据另一个优选实施方案，本专利技术的优选化合物是其中R6和R5均表示相同的式-O-CO-U-V的基团，其中U和V如式(Ⅰ)中所定义的化合物。根据本专利技术，优选的R5取代基是式-O-CO-U-V的基团，其中U表示直链(C1-C4)亚烷基链，V表示选自羧基、-NR7R8、-NR7-CO2R13和-NR7-COR13的基团，其中R7、R8和R13可以相同或不同，表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基。根据本专利技术，优选的R6取代基是直链或支链(C1-C6)烷基羰基氧基。优选的本专利技术化合物是-(±)-顺-4-{吡喃并吖啶-2-基]氧基}-4-氧代丁酸，-(±)-顺-4-({1--6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并吡喃并吖啶-2-基}氧基)-4-氧代丁酸，-(±)-顺-5-{吡喃并吖啶-2-基]氧基}-5-氧代戊酸，-顺-吡喃并吖啶-2-基](二甲氨基)乙酸酯，和-顺-吡喃并吖啶-2-基]4-(二甲氨基)丁酸酯。优选化合物的异构体、N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐构成了本专利技术的一部分。本专利技术还涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于●将3-氨基-2-萘甲酸化合物(Ⅱ) 其中X和Y如式(Ⅰ)中所定义，与式(Ⅲ)的间苯三酚化合物反应 其中R表示氢原子、羟基或直链或支链(C1-C6)烷基，生成式(Ⅳ)的化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物、其异构体、Ｎ－氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｘ和Ｙ可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子、卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［６］）烷氧基、其中烷基部分是直链或支链的三卤代－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、氨基（选择性地被一个或两个相同或不同的直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基所取代，所述烷基本身又可以被直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基或式－ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］的基团所取代，其中Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基），或者Ｘ和Ｙ合在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基，应当理解，取代基Ｘ和Ｙ可以位于两个相邻苯环的任何一个之上，Ｒ↓［１］表示氢原子或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，Ｒ↓［２］表示：－氢原子，－羟基，－直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基， －直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，该基团选择地被如下基团所取代：＊式ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］的基团，其中Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或直链或支链（ （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）羟基烷基，＊含有５－７个环原子并且含有一或两个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和或不饱和单环或二环杂环，－直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基氧基，或－被如下基团选择性取代的氨基：＊一个或两个相同 或不同的直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，＊被基团－ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］选择性取代的直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基，其中Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］ 如上所定义，＊式－Ｒ↓［１１］－ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］的基团，其中Ｒ↓［１１］表示直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基，Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］可以相同或不同，彼此独立地表示氢原子、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、直链 或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）羟基烷基，＊直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基，该亚烷基被含有５－７个环原子并且含有一...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M库什，F狄勒魁恩，S米谢尔，G阿塔斯，A皮埃尔，P勒纳德，B菲飞尔，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]