含有与胰高血糖素样肽1的受体结合的化合物的组合物的制药用途制造技术

一种用于治疗葡萄糖耐受不良（ＩＧＴ）的组合物，其中含有一种与胰高血糖素样肽１的受体结合的化合物，和药物载体。该化合物的含量是在ＩＧＴ患者体内提高胰β细胞对血糖水平敏感性的有效量。本发明专利技术还涉及一种改善ＩＧＴ患者体内胰岛素分泌应答模式的方法，即给予所述患者含有与胰高血糖素样肽１的受体结合的化合物和药物载体的组合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请该申请是1998年6月12日美国临时申请60/089,044的部分续展申请。葡萄糖耐受不良的特征是早期的胰β细胞功能的细微缺陷，并伴有胰岛素耐受性。这些早期缺陷包括β细胞感知血浆葡萄糖浓度细微改变并通过正确分泌胰岛素进行应答的能力受损，以及葡萄糖胰岛素分泌剂量-应答曲线略微右移。在IGT的极早期，β细胞就丧失了在2-小时葡萄糖水平升高极小时的葡萄糖感知和迅速分泌胰岛素的应答能力。IGT中的葡萄糖控制随时间恶化主要是因为β细胞功能的进行性破坏。在许多情况下，这将导致高胰岛素血症、肥胖和心血管疾病等不良情况，有时也称X综合征。许多情况下，严重的IGT将导致最终的葡萄糖调控丧失，以及引发INDDM。显然，IGT严重危害着健康。IGT患者通常肥胖，而且，血浆胰岛素水平高，后者常会造成毒性。高胰岛素水平主要是因为肌肉、其他组织和脂肪细胞不能用胰岛素使血浆中的葡萄糖被摄取，且持续加重。IGT会提高发生全面心血管疾病的危险性。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种天然肠肽，由肠的L细胞分泌，作为肠降血糖激素刺激胰β细胞以葡萄糖依赖性模式分泌胰岛素。它治疗NIDDM的潜力已被证实外源性输注药学剂量的GLP-1通常能降低血浆葡萄糖水平。然而，GLP-1并不明显提高NIDDM的β细胞功能。Nathan DM,Schreiber E,Fogel H,Mojsov S,Habener JF。胰高血糖素样肽-1(7-37)在糖尿病和非糖尿病个体中的促胰岛作用。糖尿病治疗15:270-276,1992；Gutniak M,Orskov C,Holst JJ,Ahren B,EfendricS。胰高血糖素样肽-1(7-36)酰胺在正常人和糖尿病患者中的抗糖尿病作用。新英格兰医学杂志326:1316-1322,1992；Nauck MA,Kleine N.Orskov C,Holst JJ,Willms B,Creutzfeldt W。外源性胰高血糖素样肽-1(7-36)酰胺令Ⅱ型(非胰岛素依赖性)糖尿病中的空腹血糖过高恢复正常。糖尿病学36:741-744,1993；GutniakMK,Linde B,Holst JJ,Efendie S。皮下注射肠降血糖激素胰高血糖素样肽-1阻止了NIDDM的餐后血糖过高。糖尿病治疗17:1039-1044,1994 Rachman J,GribbleFM,Barrow BA,Levy JC,Buchanan KD,Turner RC。通宵输注胰高血糖素样肽-1(7-36)酰胺可使NIDDM患者对葡萄糖的胰岛素应答恢复正常。糖尿病45:1524-1530,1996；Rachman J,Barrow BA,Levy JC,Turner RC。连续给予胰高血糖素样肽-1(GLP-1)使NIDDM患者的白天葡萄糖浓度接近正常，糖尿病学40:205-211,1997。IGT目前尚无法治愈。然而，它已被公认为一种严重威胁健康的疾病。通常，IGT的症状会不断恶化，常导致血浆葡萄糖失控，从而造成Ⅱ型糖尿病。目前需要一种手段来治疗该症。过去数年的大量研究证明，在NIDDM中使用GLP-1降低了血液中的葡萄糖和胰岛素水平，因此，应该可望成为该病的治疗手段。然而，目前还没有研究证明GLP-1能够矫正β细胞失能，使它在血糖升高时恢复感知并通过分泌胰岛素迅速作出应答。应答并感知血糖升高与β细胞的胰岛素分泌密切关联，这一功能的恶化正是IGT的主要原因。在过去的研究中，给NIDDM患者使用GLP-1显示出使空腹血浆葡萄糖恢复正常和刺激累积性β细胞胰岛素分泌的能力。然而，通宵输注的GLP-1却没有提高NIDDM患者对第二日进食的葡萄糖应答。当给NIDDM患者连续19小时、通宵或在标准的三餐时间输注GLP-1时，血浆葡萄糖水平被降低，但已损坏的β细胞的餐后功能只得到了略微改善。尚未研究过在IGT患者中，β细胞对长期输注GLP-1的反应，虽然没有证据表明其结果会与给NIDDM输注GLP-1不同，至今，尚未详细研究过GLP-1对于β细胞应答血浆葡萄糖浓度略微升高和下降的作用。因此，需要有一种方法阻止IGT的发展，并使葡萄糖代谢恢复正常。所以，本专利技术目的之一是提供一种在葡萄糖耐受不良患者中恢复或提高β细胞功能和敏感性的方法，从而恢复或改善应答血浆葡萄糖水平的胰岛素分泌模式。本专利技术的目的还在于提供一种延迟或避免β细胞功能退化的方法，正是β细胞功能退化造成葡萄糖耐受不良发展到标志着NIDDM发生的血浆葡萄糖失控。本专利技术的目的还在于改善IGT的心血管疾病作用，从而降低心血管病和中风的危险性。以下具体描述将清楚的说明实现以上及其他目的的方法。因此，本专利技术涉及一种治疗葡萄糖耐受不良和耐胰岛素患者的方法，即给患者使用恢复、提高或复原β细胞敏感性和功能以及胰岛素分泌模式有效量的GLP-1。本专利技术还涉及降低IGT患者血浆胰岛素水平，同时降低胰岛素耐性及与之并发的心血管疾病的方法。在实施以下实施例时，专利技术人惊奇地发现，给IGT患者使用GLP-1，与IGT患者中常见的无规律非协调性胰岛素应答相反，出人意料地重建了β细胞对血浆葡萄糖水平细微波动的灵敏、迅速而协调的胰岛素分泌应答，接近常人的胰岛素分泌模式。图2是各受试者在输注葡萄糖的同时输注盐水(O)或GLP-1(·)时，平均胰岛素分泌率(ISR)和平均葡萄糖浓度的比较。图2A显示IGT患者内的比较。图2B显示NIDDM患者内的比较。图3显示两名IGT患者，即受试者D01和D02的葡萄糖、胰岛素分泌率(ISR)和胰岛素浓度曲线。图3A和3C显示对盐水输注的应答。图3B和3D显示对GLP-1输注的应答。图4是两名NIDDM患者，即受试者D07和D-09的葡萄糖水平、胰岛素分泌率(ISR)和胰岛素水平的比较。图4A和4C显示盐水输注期间的曲线。图4B和4D显示GLP-1输注期间的曲线。图5是盐水和GLP-1输注期间对受试者胰岛素分泌的光谱分析比较。左边显示IGT患者的光谱分析结果。右边显示NIDDM患者的光谱分析结果。图6是生理盐水和GLP-1输注期间的已归一化光谱功率的比较。图6A显示IGT患者(D02)在盐水和GLP-1输注期间的已归一化光谱功率的比较。图6B显示NIDDM患者(D07)在生理盐水和GLP-1输注期间的已归一化光谱功率的比较。本专利技术的详细描述本专利技术发现，使用GLP-1在葡萄糖耐受不良(IGT)者中恢复或增强胰β细胞的功能和能力，即对血浆葡萄糖水平的细微升高或改变迅速作出应答，并以与之协调的模式分泌胰岛素，即胰岛素的脉动性分泌，接近非IGT常人胰岛素分泌模式。在以血浆葡萄糖失控为特征的已发展成为NIDDM的患者中，未能恢复这一胰岛素分泌模式。用归一化的光谱功率来定量测定β细胞的功能。光谱功率测定不依赖于胰岛素敏感性调节的β细胞功能。专利技术人发现，在IGT患者中，GLP-1将光谱功率提高到了正常范围。光谱功率图显示，使用GLP-1后，IGT患者的血浆葡萄糖与胰岛素分泌波动的导引关系或密切协调恢复到了正常水平。这一胰岛素分泌波动模式的改善对于维持血糖平衡非常重要。例如，已证明，在120分钟内以模拟亚昼夜波动的方式输注胰岛素比恒速输注胰岛素降低血浆葡萄糖浓度更有效(27)。本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，含有一种与胰高血糖素样肽１的受体结合的化合物，和药物载体，所述化合物的含量是在ＩＧＴ患者体内提高胰β细胞对血浆葡萄糖水平变化的敏感性并作出应答的有效量，该有效量是通过测定胰岛素分泌应答血浆葡萄糖升高的的时间和分泌量而得出的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B格克，M拜恩，T库利奇，
申请(专利权)人：埃米林药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]