用于治疗肛门直肠病的组合物和方法技术

本发明专利技术提供治疗肛门直肠病的组合物和方法，其中使用ＮＯ供体，ＰＤＥ抑制剂，超氧化物（Ｏ↓［２］↑［－］）清除剂，β－肾上腺素能激动剂，ｃＡＭＰ依赖性蛋白质激酶活化剂，α↓［１］－肾上腺素能拮抗剂，Ｌ型Ｃａ↑［２＋］通道阻滞剂，雌激素，ＡＴＰ－敏感性Ｋ↑［＋］通道活化剂和平滑肌松弛剂组成的混合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
相关申请本申请要求1998年12月14日美国临时申请60/112,325，1999年6月17日60/139,916和1999年9月21日60/155,318的优先权。有关受联邦政府资助研究开发下有关专利技术者权利的声明无。
技术介绍
本专利技术涉及治疗肛门直肠病的组合物和方法，所述疾病例如肛裂、肛门溃疡、痔疮和提肌痉挛，所述治疗包括在患者肛门的相应部位(例如肛门内)给予可松弛肛门内括约肌的一种或多种药物。更具体地说，本专利技术描述的治疗肛门直肠病的组合物和方法可诱导患病括约肌组织内环核苷酸增加，或模拟环核苷酸的作用，或诱导患病括约肌组织内细胞内钙浓度降低，从而舒解肛门括约肌的过度紧张和/或患者的痉挛。通常，肛裂、肛门溃疡、痔疮和提肌痉挛是较为常见的良性肛门直肠病，各年龄、种族和性别的人都可能发生。然而，这些疾病可能很难治愈，并对患者造成痛苦。肛裂或肛门溃疡即肛门通道末端粘膜的撕裂或溃疡。肛裂和肛门溃疡可能与其他全身性或局部性疾病相关联，但更多的是单独发生。典型的自发性肛裂和溃疡发生于肛门粘膜，通常位于臀中线内，齿状线远端。肛裂或溃疡患者一般发生肛门疼痛和出血，在排便时或排便后尤其严重。痔疮是紧邻肛门粘膜的特化血管组织。痔疮的症状表现为出血、形成血栓和/或痔组织脱垂。通常，排便时，内痔组织向肛道内隆起，造成出血和疼痛。随着痔组织增大，继续出血，疼痛，就会发生脱垂和血栓。痔疮血栓形成则是引起出血和疼痛的又一原因。提肌痉挛在妇女中更多见。该综合征的特征是作为肛门括约肌复合体一部分的提肌发生强直。患者会感到剧烈的阵发性直肠疼痛。检查可发现耻骨肌痉挛，直接压迫该肌肉可以再现疼痛。该病一般不发生出血。括约肌是一个环状平滑肌群，控制中空器官的开口。整个胃肠(GI)都有括约肌，控制物质在该系统中通过。收缩时，括约肌关闭进入胃、肠、肛门等中空器官的入口。要使括约肌开放，就必须使肌肉松弛。关闭肛门的括约肌(肛门括约肌)由两个括约肌群组成。肛外括约肌是一片由条纹肌纤维构成的薄的平板，贴附与肛门周围的皮肤。内肛括约肌(IAS)是一个平滑肌环，环绕着直肠末端，由随意性平滑肌纤维聚集而成。局部炎症会引起括约肌痉挛和疼痛。肛门括约肌痉挛即内肛括约肌肌肉张力异常。括约肌痉挛引起的内肛括约肌强烈收缩常引起肛门周围的痛性线性溃疡或开裂样疼痛，又称肛裂，特别在排便后。肛门括约肌痉挛还被认为是引起直肠手术后疼痛或血栓型痔疮的原因之一。目前对于肛裂的治疗以缓解括约肌痉挛为目的，包括(麻醉)下的扩张手术或切去部分括约肌(内侧括约肌切除术)。对直肠疼痛的治疗还包括热疗、冷疗、金缕梅、局部麻醉，局部甾体，软化粪便和卧床休息。然而，这些方法都不能显著从根本上改善括约肌痉挛。例如，对于肛裂的治疗已有150多年未有明显改变。通常采用容积性缓泻剂和/或坐浴等非手术疗法。用这种疗法，约60％急性肛裂患者能在3周内痊愈。未能痊愈的急性肛裂则演变成慢性的肛裂和肛门溃疡。被认为是肛裂主要原因的内肛括约肌过度紧张可通过括约肌切除手术来缓解。The Standards Task Force ofthe American Society of Colon and Rectal Surgeons推荐用“皮下或侧内括约肌开口术，使用高级皮瓣(flap)的臀内括约肌切除术，或人工扩张”来治疗慢性肛裂。括约肌切除后的治愈率是95％。成功的括约肌切除术(或肛门扩张)可显著降低肛内压力。然而，许多患者会在术后发生失禁。一种已知的括约肌紧张性调节剂是氧化氮(NO)。体外试验显示，氧化氮可浓度依赖性地引起内括约肌平滑肌条静息压下降(Rattan等，美国生理学杂志262G107-112(1992))，例如硝化甘油、异山梨醇二硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯等NO供体可降低人的肛门压力。已知，NO还能引起消化道其他括约肌的适应性松弛，其中包括食管末端括约肌(Conklin等，消化道学1041439-1444(1993)；Tottrup等，英国药理学杂志104113-116(1991))，幽门括约肌(Bayguinoc等，美国生理学杂志264G975-983(1993))，Oddi括约肌(Mourelle等，消化道学1051299-1305(1993))和回肠括约肌(Ward等，英国药理学杂志105776-782(1992))。NO或NO样物质被认为是消化道适应性松弛的重要调控机制。美国专利5,504,117和5,693,676描述了NO供体治疗肛门直肠病的用途。然而，例如头痛等副作用的发生限制了NO供体的单用，尤其是高剂量治疗用途。显然，目前需要一种治疗肛门直肠病的新的非手术疗法，用于治疗肛门括约肌痉挛和/或过度紧张引起的肛裂等肛门直肠病，包括急性痔疮和肛门痛。专利技术概述本专利技术提供治疗肛门直肠病的组合物，其中包含氧化氮供体与第二药物(通常是调节cAMP或cGMP水平的药物)的混合物。所述的第二药物可以是V型(PDEV)，II型(PDEII)和IV型(PDE IV)磷酸二酯酶抑制剂，非特异性PDE抑制剂，β-肾上腺素能激动剂，cAMP依赖性蛋白质激酶活化剂，雌激素或雌激素样化合物，或α1-肾上腺素能拮抗剂。该药物也可以是超氧化物阴离子(O2-)清除剂，ATP-敏感性K+通道活化剂或平滑肌松弛剂，虽然这些药物不直接调节cAMP或cGMP水平。本专利技术还提供此类组合物的使用方法。本专利技术还提供另一类治疗肛门直肠病的组合物，其中包含磷酸二酯酶抑制剂，优选PDE II、PDE IV或PDE V抑制剂，单用或与另一种药物联用，该药物选自β-肾上腺素能激动剂，α1-肾上腺素能拮抗剂，雌激素，L型Ca2+通道阻滞剂，ATP-敏感性K+通道活化剂或平滑肌松弛剂，还有药学上认可的载体。本专利技术还提供此类组合物的使用方法。本专利技术还提供另一类治疗肛门直肠病的组合物，其中包含β-肾上腺素能激动剂，优选β2或β3肾上腺素能受体激动剂，单用或与另一种药物联用，该药物选自cAMP-水解性PDE抑制剂(例如PDE IV抑制剂)，非特异性PDE抑制剂，α1-肾上腺素能拮抗剂，雌激素或雌激素样化合物，L型Ca2+通道阻滞剂或ATP-敏感性K+通道活化剂。本专利技术还提供此类组合物的使用方法。本专利技术还提供另一类治疗肛门直肠病的组合物，其中包含ATP-敏感性K+通道活化剂，单用或与另一种药物联用，该药物选自cAMP依赖性蛋白质激酶活化剂，α1-肾上腺素能拮抗剂，雌激素，L型Ca2+通道阻滞剂或平滑肌松弛剂。本专利技术还提供此类组合物的使用方法。本专利技术还提供另一类治疗肛门直肠病的组合物，其中包含α1-肾上腺素能拮抗剂，单用或与另一种药物联用，该药物选自cAMP-水解性PDE抑制剂(例如PDEIV抑制剂)，或平滑肌松弛剂。本专利技术还提供此类组合物的使用方法。本专利技术还提供另一类治疗肛门直肠病的组合物，其中包含环核苷酸依赖性蛋白质激酶活化剂，单用或与另一种药物联用。本专利技术还提供此类组合物的使用方法。一类实施例单独使用cGMP依赖性蛋白质激酶活化剂。另一类实施例单独使用非特异性环核苷酸依赖性蛋白质激酶活化剂。另一类实施例将非特异性环核苷酸依赖性蛋白质激酶活化剂与平滑肌松弛剂联用。另一类实施例将cAMP依赖性蛋白质激酶活化剂与L型Ca2+通道阻滞剂联用。本专利技术还提供另本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗肛门直肠病及控制相关痛症的组合物，包含ＮＯ供体与第二药物以及药学上认可的载体，所述第二药物选自：Ⅱ型、Ⅳ型、Ⅴ型磷酸二酯酶抑制剂，非特异性磷酸二酯酶抑制剂，超氧化物清除剂，β－肾上腺素能激动剂，ｃＡＭＰ依赖性蛋白质激酶活化剂，α↓［１］－肾上腺素能拮抗剂，雌激素，ＡＴＰ－敏感性Ｋ↑［＋］通道活化剂和平滑肌松弛剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：TP帕克斯，V马克，JC李，C李，
申请(专利权)人：赛勒吉药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]