缓释的口服药物形式制造技术

本发明专利技术涉及具有至少部分延迟作用的口服药物形式。在所述药物形式中含有的药物活性试剂曲马朵至少部分是水溶解度≤１００ｍｇ／ｍｌ的、就地形成的化合物形式。本发明专利技术还涉及制备本发明专利技术药物形式的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及至少部分缓释(sustained-release)的口服药物形式，其中药物活性物质曲马朵(tramadol)至少部分以就地形成的化合物形式存在，其水溶解度≤100mg/ml，并涉及其制备方法。对于很多药物活性物质特别是镇痛药来说，以缓释制剂的形式给药代表了治疗的改进。即使对于在有机体中半衰期较短，迟延作用使其能够提供作用时间长的制剂，且以更稳定的血液浓度来避免副作用并改进患者对指定药量的顺从性。例如，通过埋植在缓释骨架中或通过使用缓释膜包衣，可以延迟药物活性物质。借助于膜包衣对非常易溶于水的活性物质(例如，曲马朵盐酸盐，一种控制强烈至非常强烈的疼痛的镇痛药)的延迟作用时常是昂贵的，这是因为这样的活性物质的膜包衣常常构成不适当的扩散屏障或在保存期间这些膜包衣的渗透性起变化(P.B.O′Donnell，J.W.McGinity，“由在药剂的含水聚合物包衣中的含水聚合物分散液制备的聚合物膜的机械性能”，Drugs and the Pharmaceutical Science，vol.79，J.W.McGinity编辑，Marcel Decker，New York，Basle，Hong Kong 1997)。因此，制备带有由施用含水分散液形成的缓释包衣膜的制剂需要高成本的包衣过程，该过程中进行多层膜或耗时的淬硬处理过程，如下列文献所述US-PS5645858、US-PS5580578、US-PS5681585或US-PS5472712、K.Bauer，“包衣的药物剂型”，Medpharm ScientificPulishers，Stuttgart 1998、B.Sutter，“论文集”(Thesis)，University of Düsseldorf，1987或F.N.Christensen，Procceed.Intern.Symp.Contr.Rel.Bioact.Mater.17，124，1990。延迟药物活性物质还可能通过降低它们的溶解度来实现，例如，通过形成溶解度小的盐(H.Sucker，PharmazeutischeTechnologie(药学技术)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，NewYork 1991)。但是，在一些情况下，此类溶解度小的盐的药用，需要非常昂贵的方法来制备这些盐。因此，本专利技术的目的是提供没有现有技术中缺点的药物形式。令人惊奇的是，现在发现可以通过制备至少部分缓释的曲马朵的口服药物形式来达到此目的，在该形式中活性物质的缓释部分以曲马朵与另一活性物质和/或辅剂的就地形成的化合物的形式存在，其水溶解度≤100mg/ml。就地形成的该化合物的水溶解度优选≤50mg/ml，特别优选≤30mg/ml，尤其特别优选≤10mg/ml。为了制备该就地形成的化合物，活性物质曲马朵，优选以水溶性盐并特别优选以曲马朵盐酸盐的形式，与另一种酸性药物活性物质或辅剂的水溶性可药用盐反应，与曲马朵形成化合物，其水溶解度≤100mg/ml，优选≤50mg/ml，特别优选≤30mg/ml，尤其特别优选≤10mg/ml。这些化合物被归类为水溶性小的化合物。在本专利技术中，就地形成是指曲马朵或其水溶性盐与另一种酸性药物活性物质或辅剂或其水溶性盐混合，优选在本专利技术药物形式的制备期间，湿润几次，并非必需地在一些其它能量输入下挤出或配制。双氯芬酸(diclofenac)、萘普生、乙酰水杨酸、水杨酸、苯甲酸、糖精、环己烷氨基磺酸或乙酰舒泛的钠盐，优选用作制备就地形成的曲马朵化合物的所述另一酸性药物活性物质和/或生物相容性辅剂的水溶性盐。本专利技术的缓释的口服药物形式可以以任何摩尔比含有曲马朵组分和另一药物活性物质和/或辅剂。在本专利技术药物形式的一个优选实施方案中，曲马朵组分是过量的，并以两种或多种不同速度释放。这意味着由就地形成的化合物中延迟释放曲马朵的同时，部分活性组分以起始剂量快速释放。在本专利技术药物形式的另一种优选实施方案中，曲马朵组分及另一酸性药物活性物质或辅剂以克分子数相等的量作为溶解性小的就地形成化合物。因此，尽管它们的原始水溶解度可能不同，这两种活性物质或者活性物质/辅剂以相同的速度进行延迟释放。在本专利技术药物形式的一个特别优选的实施方案中，曲马朵盐酸盐和双氯芬酸钠就地反应得到溶解度非常小的化合物，其水溶解度≤0.3mg/ml。在本专利技术的这些药物形式中，曲马朵与双氯芬酸的比例优选0.5∶1至4∶1，并特别优选1∶1至2∶1。对于与双氯芬酸的就地反应，曲马朵优选过量使用，以便在这些药物形式中，曲马朵的起始剂量快速释放，而曲马朵和双氯芬酸以相同的速度进行延迟释放。通过含此活性物质的联合药物形式以起始剂量立即释放，可以迅速减轻疼痛。然后，由该缓释形式中这些活性物质的缓释使镇痛作用维持较长的时间。本专利技术的其它优选缓释药物形式含有由等克分子数的活性物质曲马朵和双氯芬酸就地形成的化合物，使各活性物质的总量以相同的速度延迟释放。本专利技术的曲马朵的至少部分缓释的口服药物形式优选是多颗粒的制剂，特别优选颗粒剂、微粒、微片或小丸(pellet)的形式，并特别优选小丸的形式，非必需地填充到胶囊中。这些小药丸优选通过挤出和球粒化制备，并优选直径为0.1至3mm。本专利技术的药物形式还可以配制为包衣的片剂或普通片剂，优选快速崩解片。这些片剂可以由压制的小丸组成，特别优选是快速崩解型的。本专利技术药物形式的一个特别的优点是，通过就地形成曲马朵和另一种活性物质和/或辅剂的化合物(其水溶解度≤100mg/ml)，在药物形式的制备过程中，曲马朵已经是延迟形式，而不用缓释骨架和/或缓释包衣。本专利技术的药物形式优选具有至少一种肠溶包衣，其溶解依赖于pH。由于此包衣的作用，所述剂型通过胃而不溶解，且活性物质(一种或多种)和/或辅剂(一种或多种)只在肠道进行控释。该肠溶包衣可以由水溶液或分散液和/或有机溶液进行涂覆。它优选在pH为5至7时溶解。肠溶包衣优选由以下物质组成虫胶、聚甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、琥珀酸乙酸羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸-邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素和/或苯三酸乙酸纤维素。在就地形成的延迟作用之外，可以通过多种本领域技术人员已知的方法，就势进一步修饰活性物质曲马朵和非必需的其它活性物质的释放。优选，借助于缓释包衣完成进一步的延迟作用。适宜的缓释包衣包括水不溶性蜡或聚合物，例如，丙烯酸树脂，优选聚(甲基)丙烯酸酯，或者水不溶性纤维素，优选乙基纤维素。这些物质是本领域已知的，例如，Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang，“UberzogeneArzneiformen”(“包衣的药物剂型”)，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH Stuttgart，1988，p.69以后，通过引用将其引入本文并因此形成本公开的一部分。为了调整活性物质的释放速度，除水不溶性聚合物外，该缓释包衣可以非必需地含有最多为30％重量的非延迟性物质，优选水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，或水溶性纤维素，优选羟丙甲基纤维素或羟丙基纤维素，及/或亲水性成孔试剂如本文档来自技高网...

【技术保护点】
曲马朵的至少部分缓释的口服药物形式，其特征在于药物活性物质的缓释部分以曲马朵与另一种酸性的药物活性物质和／或辅剂就地形成的、水溶解度≤１００ｍｇ／ｍｌ的化合物的形式存在。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：I齐格勒，J巴托洛梅厄斯，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]