含噻托品鎓的新颖可吸入粉末制造技术

本发明专利技术是关于含噻托品＊（ＴＩＯＴＲＯＰＩＵＭ）的用于吸入的粉末制剂，其制法及其用于制备治疗呼吸疾病的药物组合物，特别是用于治疗ＣＯＰＤ（慢性阻塞性肺病）和气喘的药物组合物方面的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于含噻托品鎓(TIOTROPIUM)的用于吸入的粉末制剂，其制法及其在制备治疗呼吸疾病的药物组合物，特别是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)和气喘的药物组合物中的使用。
技术介绍
由欧洲专利申请EP 418 716 A1已知噻托品鎓溴，其具有以下化学结构 噻托品鎓溴是非常有效的抗胆碱能药且具有长效活性，其可用于治疗呼吸道疾病，特别是COPD(慢性阻塞性肺病)和气喘。所谓的噻托品鎓是指游离铵阳离子。用以治疗上述疾病，可以通过吸入而施用活性物质。除了以定量的气溶胶和可吸入溶液施用支气管有效化合物，使用含活性物质地可吸入粉末也特别重要。使用效率特别高的活性物质时，单次仅施用少量活性物质就能达到所要的治疗效果。这样的情况下，活性物质必须以适当赋形剂稀释以制得可吸入粉末。因为大量赋形剂，可吸入粉末的性质会因赋形剂的选择而受影响。选用的赋形剂的颗粒度特别重要。通常，赋形剂越细，流动性越差。但是，装入和分成单次剂量(如制备用于粉末吸入的胶囊(吸入剂))或者患者在使用多剂量吸入器之前称量单次剂量时，良好流动性是高度准确计量的先决条件。此外，用吸入器时，就倒空性质而言，赋形剂的颗粒度非常重要。也已经发现赋形剂颗粒度对用于吸入的可吸入粉末中的活性物质部分有显著的影响。所谓活性物质的可吸入部分是指随呼吸空气吸入而输送到深入肺支管的可吸入粉末颗粒。这里所需要的颗粒度介于1和10微米之间，优选低于6微米。本专利技术的目的是要制备含噻托品鎓的可吸入粉末，其可被准确地称量(制造商包封入各胶囊的活性物质和粉末混合物量及通过吸入程序自各胶囊释出和输送至肺的活性物质量)，各批次之间变化极微，使得活性物质可以按高吸入比例施用。本专利技术的另一目的是要制备含噻托品鎓的可吸入粉末，其确保胶囊的良好倒空特性，无论患者藉助于吸入器施用(如WO 94/28958中所述者)或在活体外使用冲击器或撞击器进行施用都是可以的。噻托品鎓，特别是噻托品鎓溴，即使于相当低剂量也具有高疗效的事实使得可吸入粉末能以高度精确计量使用。为达到治疗效果所需的活性物质在可吸入粉末中的浓度，由于剂量小粉末混合物必须高度均匀且各批胶囊的分散性变化极微。粉末混合物的均匀度和分散性质的变化细微是关键的，可确保可吸入的活性物质部分的释放以不变的量有再现性且因而可使变化最小。据此，本专利技术的另一目的是要制备含噻托品鎓的可吸入粉末，其特征在于高度均匀性和分散度高。本专利技术也提出可吸入粉末，其使得所施用的可吸入的活性物质部分的变化性最小。专利技术详述已经惊人地发现通过使用下面所述的本专利技术的用于吸入的粉末制剂(可吸入粉末)可完成上述目的。据此，本专利技术是关于含0.04至0.8％噻托品鎓与生理可接受的赋形剂混合的可吸入粉末，其特征在于赋形剂由平均颗粒度15至80微米的较粗粒赋形剂和平均颗粒度1至9微米的较细粒赋形剂的混合物所构成，其中较细粒赋形剂的部分占赋形剂总量的1至20％。根据本专利技术，可吸入粉末中的噻托品鎓含量是0.08至0.64％，优选0.16至0.4％。所谓的噻托品鎓是指游离的铵阳离子。平衡离子(阴离子)可以是氯、溴、碘、甲磺酸根、对-甲苯磺酸根或甲基硫酸根。这些阴离子中，优选的是溴。据此，本专利技术优选的可吸入粉末含有0.048至0.96％噻托品鎓溴为佳。根据本专利技术特别优选的是含有0.096至0.77％噻托品鎓溴的可吸入粉末，最好是含有0.19至0.4％噻托品鎓溴的可吸入粉末。含于本专利技术优选的可吸入粉末中的噻托品鎓可以包括结晶期内的溶剂分子。优选的是，以噻托品鎓溴的水合物(最好是噻托品鎓溴一水合物)制备本专利技术的含噻托品鎓的可吸入粉末。据此，本专利技术涉及的用于吸入的粉末，含有0.05至1％噻托品鎓溴一水合物。根据本专利技术的特别优选的是含有0.1至0.8％(0.2至0.5％最佳)噻托品鎓溴一水合物的可吸入粉末。根据本专利技术的可吸入粉末的优选特征在于该赋形剂是由平均颗粒度17至50微米(20至30微米最佳)的较粗粒赋形剂和平均颗粒度2至8微米(3至7微米最佳)的较细粒赋形剂的混合物所构成。这里所谓的平均颗粒度是指使用干分散法以激光衍射仪测得的体积分布的50％值。可吸入粉末中的较细粒赋形剂的部分占赋形剂总量的3至15％，5至10％最佳。这里所谓的百分比都是重量％。本专利技术范围内的混合物是指通过将明确定义的组分混合在一起而得到的混合物。据此，例如由较粗粒或较细粒赋形剂构成的赋形剂混合物，则仅代表通过较粗粒赋形剂组分和较细粒赋形剂组分混合而得的混合物。较粗粒和较细粒赋形剂可由化学上相同或化学上不同的物质构成，而其中以较粗粒赋形剂和较细粒赋形剂为相同化学化合物构成的可吸入粉末为佳。可用于制备本专利技术的可吸入粉末的生理上可接受的赋形剂包括，如单糖(如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖和多糖(如葡聚糖)、多元醇(如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(如氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂彼此的混合物。优选使用单糖或二糖，其中，使用乳糖或葡萄糖较佳，特别是它们的水合物形式。就本专利技术的目的，乳糖是特佳的赋形剂，乳糖一水合物是最佳的。根据本专利技术的可吸入粉末可以使用例如由储槽以定量器取用单次剂量的吸入器(如根据US 4570630 A)或其他设备(如根据DE 32 25 685 A)进行施用。优选情况下，本专利技术的可吸入粉末可封入胶囊中(制成所谓的吸入剂)，其可用于如WO 94/28958所述的吸入器。根据上述优选应用，本专利技术的可吸入粉末可封入胶囊(吸入剂)中，建议在每个胶囊中充填3至10毫克(以4至6毫克为佳)的可吸入粉末。这些将含有1.2至80微克噻托品鎓。优选每个胶囊充填4至6毫克可吸入粉末，每个胶囊的噻托品鎓含量介于1.6和48微克之间，更好是在3.2和38.4微克之间，6.4和24微克之间最佳。例如，含18微克噻托品鎓相当于含约21.7微克噻托品鎓溴。因此，本专利技术含3至10毫克吸入粉末的胶囊其噻托品鎓溴量优选为1.4和96.3微克之间。每个胶囊充填4至6毫克可吸入粉末时(此为较佳情况)，各胶囊的噻托品鎓溴含量是1.9至57.8微克，以3.9至46.2微克为佳，7.7至28.9微克最佳。例如，含有21.7微克噻托品鎓溴相当于含有约22.5微克噻托品鎓溴一水合物。因此，含3至10毫克可吸入粉末的胶囊中的噻托品鎓溴一水合物含量以1.5至100微克为优选。优选的每个胶囊充填4至6毫克可吸入粉末时，各胶囊的噻托品鎓溴一水合物含量为2和60微克之间，以4和48微克之间为佳，介于8和30微克之间最佳。就本专利技术的目的，本专利技术的可吸入粉末的特征在于单次剂量准确度的一致性高。是在＜8％范围内，以＜6％为佳，＜4％最佳。根据本专利技术的可吸入粉末可通过下面所述的方法得到。称量起始物后，首先制备由限定比例的较粗粒赋形剂和较细粒赋形剂而制得赋形剂混合物。之后，由赋形剂混合物和活性物质制得根据本专利技术的可吸入粉末。可吸入粉末如在适当吸入器中使用吸入剂给药时，则在制得可吸入粉末后制备充填了粉末的胶囊。下面所述的制法中，上述组分用量是上述本专利技术的可吸入粉末组合物中所述重量。根据本专利技术的用于吸入粉末的制备使较粗粒赋形剂与较细粒赋形剂混合，然后使所得赋形剂混合物与活性物质混合。为制备赋形剂混合物，将较粗粒和较细粒赋形剂量于适宜的混合容器中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含０．０４至０．８％噻托品＊与生理可接受的赋形剂混合的可吸入粉末，其特征在于：赋形剂由平均颗粒度１５至８０微米的较粗粒赋形剂和平均颗粒度１至９微米的较细粒赋形剂的混合物所构成，较细粒赋形剂量占赋形剂总量的１至２０％。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：卡罗琳贝克托尔德彼得斯，迈克尔沃尔兹，乔格伯克，罗尔夫多尔，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]