三唑并一依泊昔酮制造技术

本发明专利技术涉及４ａ或４ｂ之依泊昔酮Ａ和依泊昔酮Ｂ的三唑并噻唑类似物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及依泊昔酮(epothilone)A和依泊昔酮B的三唑并噻唑类似物。有关依泊昔酮的化学综述例如可参见Nicolaou，Angew.Chem.Int.Ed.1998，Vol.37，2014-2045。因此，本专利技术涉及式4a或4b之依泊昔酮A和依泊昔酮B的三唑并噻唑类似物 4aR＝H，Z＝H、烷基、芳基、杂芳基4bR＝CH3，Z＝H、烷基、芳基、杂芳基其中R代表H、CH3，Z代表H、烷基、芳基、杂芳基。根据本专利技术的三唑并噻唑依泊昔酮是非常有效的杀真菌药和高效力的细胞生长繁殖抑制剂，并具有有利的药理学性质。烷基是指直链或支链C1-C6烷基，其可为单或者多取代的，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。取代基例如是C1-6烷氧基、C1-6酰基、羟基和卤素如溴、氯、氟和碘。芳基是指单核或者多核芳香系统，其可为单或者多取代的，例如苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯剂、邻二甲苯基、间二甲苯基、对二甲苯基、苄基、苯乙基和萘基。取代基例如是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、羟基和卤素如溴、氯、氟和碘。杂芳基是指单核或者多核杂芳香系统，其可为单或者多取代的，而且芳香核中可有一个或者多个选自于N、O和S的杂原子。杂芳基例如是呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基和吲哚基。取代基例如是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、羟基和卤素如溴、氯、氟和碘。本专利技术还涉及制备根据本专利技术之依泊昔酮A和依泊昔酮B的三唑并噻唑类似物的方法，包含-种或者多种所述类似物的杀真菌药物组合物及药物组合物，以及该类似物和包含该类似物的杀真菌药物组合物或者药物组合物在对抗真菌或者治疗可用细胞生长繁殖抑制剂治疗的疾病中的应用，所述疾病例如是肿瘤疾病如癌症或者细胞生长紊乱。除活性成分外，杀真菌由药物组合物和药物组合物可包括常规载体、稀释剂或者赋形剂，例如稳定剂如UV吸收剂、抗氧剂和防腐剂。附图说明图1是制备根据本专利技术之依泊昔酮A和依泊昔酮B的三唑并噻唑类似物的合成路线图。图2和图3是对根据本专利技术之依泊昔酮A和依泊昔酮B的三唑并噻唑类似物进行光解和环加成反应的路线图。在已公布的德国专利申请DE199 07 588以及已公布的国际专利申请WO2000/050423中描述了C21改性的依泊昔酮的制备，即、式1、2和3的醛、酮和腙。在根据本专利技术的方法中，氧化闭环是在通式3a和3b的腙衍生物上借助于金属氧化物(优选NiO2)、K3、四乙酸铅或者次氯酸钠进行的(参见Houben-Weyl，Vol.E14b，第4版，1999)。合成依泊昔酮A的三唑并噻唑类似物(式4a，Z＝H)将24.6mg(47.2μmol)的依泊昔酮A-21醛腙(式3a)溶解在1.5ml无水二氯甲烷中。在室温和搅拌下以15分钟的间隔添加三等份(每份42.8mg(472.2μmol))的过氧化镍。在Celite上过滤该混合物，并用二氯甲烷淋洗。合并的有机相浓缩，然后在高真空下干燥。用制备性HPLC纯制粗产物(流动相乙腈/水38∶62；柱Nucleosil 100 C18，7μm，21×250mm)。得到12.0mg(49％)的产物。光谱数据与依泊昔酮A相同(参见DE 4138042 C2)，但有以下不同之处1H-NMR(400MHz，CDCl3)d＝2.25(dt，2a-H)，2.57(dd，2b-H)，4.63(m，3-H)，5.02(dd，3-OH)，1.68(m，14a-H)，2.31(dt，14b-H)，5.53(d，15-H)，6.92(bs，17-H)，7.06(s，19-H)，7.84(s，21-H)，1.08(s，22-H)，1.55(s，23-H)13C-NMR(100MHz，CDCl3)d＝73.0(3-C)，54.7(4-C)，41.4(6-C)，71.4(7-C)，32.0(14-C)，74.9(15-C)，145.1(16-C)，109.2(17-C)，129.2(18-C)，115.5(19-C)，136.4(20-C)，124.8(21-C)，15.9(C-22)，23.3(23-C)，12.7(24-C)，18.1(27-C)HRMS(DCI)C28H37N3O6S+，计算537.2747，实测537.2721合成依泊昔酮B的三唑并噻唑类似物(式4b，Z＝H)将8.1mg(15.1μmol)的依泊昔酮B-21醛腙(式3b)溶解在1ml无水二氯甲烷中。在室温和搅拌下在15分钟时间内添加13.7mg(151.4μmol)的过氧化镍。在Celite上过滤该混合物，并用二氯甲烷洗涤。合并的有机相浓缩，然后在高真空下干燥。用制备性HPLC纯制粗产物(流动相乙腈/水40∶60；柱Nucleosil100C18，7μm，21×250mm)。得到4.7mg(58％)的产物。光谱数据与依泊昔酮B相同(参见DE4138042 C2)，但有以下不同之处1H-NMR(400MHz，CDCl3)d＝2.25(dt，2a-H)，2.59(dd，2b-H)，4.69(m，3-H)，5.02(dd，3-OH)，1.76(m，14a-H)，2.31(dt，14b-H)，5.53(d，15-H)，6.91(bs，17-H)，7.06(s，19-H)，7.85(s，21-H)，1.08(s，22-H)，1.56(s，23-H)13C-NMR(100MHz，CDCl3)d＝71.3(3-C)，54.9(4-C)，41.0(6-C)，72.4(7-C)，33.1(14-C)，75.2(15-C)，145.3(16-C)，108.9(17-C)，129.2(18-C)，115.5(19-C)，136.5(20-C)，124.9(21-C)，15.7(C-22)，23.2(23-C)，12.0(24-C)，18.1(27-C)MS(ESI)+＝534 药理学活性式示于下表中。使用恶性细胞培养物的生长试验 制备21-O-乙酰基-依泊昔酮E(5a，R′＝CH3)将2ml(35.0mmol)的冰乙酸添加至3.2mg(6.2mmo1)三唑并-依泊昔酮A在250ml二氯甲烷中的溶液内，然后在室温下搅拌过夜。在反应混合物中添加水，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相浓缩，然后在高真空下干燥。得到2.8mg(82％)的21-O-乙酰基-依泊昔酮E。光谱数据与依泊昔酮A相同(参见DE 4138042 C2)，但有以下不同之处1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.60(bs，17-H)，7.14(s，19-H)，5.34(s，21-H2)，2.14(s，2′-H3)13C-NMR(100MHz，CDCl3)137.8(C-16)，119.6(C-17)，152.5(C-18)，118.0(C-19)，163.7(C-20)，62.5(C-21)，170.2(C-1′)，20.9(C-2′)Rf(CH2Cl2/MeOH95/5)0.45HRMS(EI)C28H41NO8S+计算551.2553，实测551.2519制备依泊昔酮E-21-O-(3′-甲氧基羰基)丙酸酯(5a，R′＝CH3OOC-C2)将7.0mg(55.0mmol)的丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
式４ａ或４ｂ之依泊昔酮Ａ和依泊昔酮Ｂ的三唑并噻唑类似物：＊＊＊４ａ：Ｒ＝Ｈ，Ｚ＝Ｈ、烷基、芳基、杂芳基４ｂ：Ｒ＝ＣＨ↓［３］，Ｚ＝Ｈ、烷基、芳基、杂芳基其中：Ｒ代表Ｈ或ＣＨ↓［３］，Ｚ代表Ｈ、烷基、芳基或杂芳基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：格哈德赫夫勒，妮科尔格拉泽，
申请(专利权)人：生物技术研究有限公司GBF，
类型：发明
国别省市：DE[德国]