手性化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及在１，４－迈克尔加成反应条件下制备手性化合物的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在1，4-迈克尔加成条件下制备手性化合物的方法以及相应的化合物。不对称合成不对称合成是本申请的中心议题。一个碳原子可以形成四个以四面体形状空间取向的键。如果一个碳原子带有四个不同的取代基，则有两种互为象和镜像的可能排列方式。已知它们为对映体。手性分子(来自表示手的希腊词语cheir)没有旋转对称轴。它们仅有一种物理性质不同，即它们将偏振光线性旋转相同量的方向不同。在非手性环境中，两种对映体表现出相同的化学、生物学和物理性质；而在手性环境如人体中，它们的性质可能极为不同。 苦味 甜味天冬酰胺 柠檬味 橙味1，8-萜二烯附图说明图1具有不同生物学性质的对映体的例子。在这种环境中，对映体各自不同地与受体和酶相互作用，从而可能产生实际上不同的生理学效果(参看图1)。例如，天冬酰胺的(S)体(S来自拉丁语sinister＝left(左))具有苦味，而(R)体(R来自拉丁语rectus＝right(右))则是甜味。存在于柑桔属水果中的1，8-萜二烯是一个平常的例子。(S)体近似于柠檬的香气，而(R)体则有橙的气味。一般来说，在说明书中用方括号中的阿拉伯数字表示在缩写列表和权利要求之间的参考文献列表。罗马数字出现在参考文献之后，它们通常用来指出第一作者的名字，用于表示相应的值(用阿拉伯数字)，但该值没有括在方括号中。对映体纯的物质可以通过三种不同的方法产生·传统的外消旋物拆分·使用天然手性结构单元(“手性源)”·不对称合成。特别是不对称合成目前已尤其重要。它包括酶法、化学计量法以及催化法。由于不对称催化有可能用最少的手性催化剂产生最大量的光学活性物质，因而显然是最有效的方法。Pasteur、LeBel和van′t Hoff的发现引起了对光学活性物质的关注，原因是已经认识到它们在复杂的生物化学中的重要性。D.Enders和W.Hoffmann将不对称合成定义如下不对称合成是采用以不同量得到立体异构产物(对映体或非对映体)的方式由前手性基团产生手性基团的反应。如果不对称合成顺利进行，则在反应期间必须通过具有不同能量的不对称过渡态。这确定了过量形成哪种异构体。通过另外的手性信息可以产生具有不同能量的不对称过渡态。该另外的手性信息又可以由手性溶剂、手性改性试剂或手性催化剂提供，形成不对称过渡态。Sharpless环氧化是不对称催化的一个例子。在该反应中，由路易斯酸Ti(O-i-Pr)4和(-)-酒石酸二乙酯形成图2所示的手性催化剂。 图2Sharpless环氧化的手性催化剂。使用该催化剂可以将烯丙醇1高对映选择性地环氧化而产生2(见图3)，其中将过氧化氢叔丁基用作氧化剂。一般来说，在说明书中主要但不一定都用相应的加粗并加下划线的数字指出并标记这些化合物，特别是图中所示或作为通式描述的化合物。 图3Sharpless环氧化。Sharpless反应现在广泛用于反应中，特别是天然物质的化学反应中。通过亲核开环可以容易地以＞90％的光学纯度制备如醇、醚或连位醇的化合物。迈克尔加成反应迈克尔加成反应在有机合成中是非常有意义的，是最重要的C-C键反应之一。该反应对于合成来说具有很大的潜力。由于有许多不同类型的迈克尔加成反应，将在以下部分中给出一些例子。具体的重点放在通过不对称催化与硫醇的迈克尔加成反应上。传统迈克尔加成传统迈克尔加成反应如图4所示，是在质子溶剂中进行的。在该反应中，用碱在α位对羰基化合物3脱质子形成烯醇化物4。 R1，R2，R3＝H，烷基，芳基R4＝H，烷基，烷氧基，芳基图4传统迈克尔加成反应该烯醇式阴离子4(迈克尔给体)以1，4-加成的形式与α，β-不饱和羰基化合物5(迈克尔受体)发生反应。在重新质子化之后，得到迈克尔加合物6，1，5-二酮。此时可能发生的最重要的副反应是醛醇缩合反应。然后形成的烯醇式阴离子以1，2-加成的形式直接，而不是在β位与迈克尔受体的羰基氧反应。醛醇缩合反应在这里是动力学上有利的过程，但该1，2-加成是可逆的。由于迈克尔加成是不可逆的，在高温下得到更多热稳定的1，4-加合物。普通迈克尔加成现在有许多相关1，4-加成中使用的迈克尔受体和/或给体不同于传统的迈克尔加成。它们常被称为“迈克尔型”反应，或被包括在上位术语“迈克尔加成”中。现在，所有由吸电子基团活化的亲核体(迈克尔给体)向C-C多重键(迈克尔受体)上的1，4-加成都被称为普通迈克尔加成。在该反应中，亲核体被1，4-加成到活化的C-C多重键7上形成加合物8(见图5)。 EWG＝吸电子基团Nu-＝碳负离子，S-，Se-，Si-，Sn-，O-或N-亲核体E+＝H，烷基等图5普通迈克尔加成当在非质子溶剂中发挥作用时，中间体碳负离子8可以与亲核体反应形成9(E＝H)。如果亲核体是质子，则反应被称为“标准”迈克尔加成。另一方面，如果是碳亲核体，则被称为“迈克尔连续反应”，原因是1，4-加成之后是亲核体加成的第二步。除α，β-不饱和羰基化合物外，也可以vinylogous砜、亚砜、膦酸酯和硝基烯烃作为迈克尔受体。可以使用的亲核体不仅包括烯醇化物，还包括其他碳负离子以及其他杂亲核体如氮、氧、硅、锡、硒和硫。迈克尔加成的分子内控制分子内控制是一种可能的向迈克尔受体的硫醇迈克尔加成中引入不对称诱导的方式。在这种情况下，迈克尔受体或硫醇在反应前已包含立体(stereogenic)中心，该中心控制迈克尔反应的立体化学。在图6中可以看到，K.Tomioka等人以一种与Evans的使用噁唑烷酮类似的方式，使用对映体纯的N-丙烯酸吡咯烷酮来进行硫醇向2-烷基丙烯酸的诱导迈克尔加成 图6苯硫酚向N-丙烯酸吡咯烷酮10的不对称加成。图解q＝eq.通过丙烯酸吡咯烷酮的(E/Z)几何学预先确定反应。不对称诱导通过在吡咯烷酮5位上的(R)-三苯基甲氧基甲基进行。在反应期间这个大的“把手(handle)”占据了双键的Re侧，所以仅对面的Si侧可以发生反应。单独加入0.08当量的硫醇盐或Mg(ClO4)2可以实现高达70％的de值。联合加入时de值甚至可以升高到98％。de值在这里是指产物中纯对映体的比例，其余为使总量达到100％的外消旋混合物。ee值具有相同的定义。有许多其他合成新的立构规整中心的例子，但在分子内控制条件下硫醇盐的迈克尔加成在一步中形成两个立构规整中心，是比较罕见的。T.Naito等人使用噁唑烷酮由Evans向其中形成两个新中心的迈克尔加成的迈克尔受体中引入手性信息 图7形成两个立构规整中心的迈克尔加成图解q＝eq.表1测试条件和两种新形成的中心之比 为了实现高的非对映体(80-86％)和对映体(98％)过量，在低温(-50至-10℃)下向1当量手性酰亚胺12中加入10当量苯硫酚和0.1当量苯硫酚锂在THF中的溶液。由于在3′位的12的甲基被换成苯基，在相同的反应中仍得到＞80％的非对映体过量。但对映体过量仍仅在0-50％之间。在这种情况下也可以选择性地控制2′位的立构规整中心，但3′位的中心仅可以实现低的选择性水平。手性碱催化的迈克尔加成由碱如三乙胺或哌啶催化的硫醇向α，β-不饱和羰基化合物上的迈克尔加成是长期已知的。但当使用非手性离析物时，为了得到光学活性物质需要对映纯的碱。T.Mukaiyama等研究了羟脯氨酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式３１的化合物的方法：＊＊＊ ３１其中Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３彼此独立选自：饱和或不饱和、支化或未支化、单或多取代或未取代的Ｃ↓［１－１０］烷基；＊表示立体有择中心，Ｒ４选自：饱和或不饱和、支化或未支化、单或多 取代或未取代的Ｃ↓［１－１０］烷基；饱和或不饱和、未取代或单或多取代的Ｃ↓［３－８］环烷基；在各种情况下未取代或单或多取代的芳基或杂芳基；或者经饱和或不饱和Ｃ１－３烷基连接的、在各种情况下未取代或单或多取代的芳基、Ｃ３－８环烷基或杂芳基； 该方法中根据下面的反应Ⅰ使通式３０的化合物在迈克尔加成条件下与通式Ｒ↓［４］ＳＨ的化合物反应：＊＊＊ 反应Ⅰ其中式Ｒ↓［４］ＳＨ的化合物在反应Ⅰ和／或手性催化期间或之前被用作硫醇锂或者被转化为硫醇锂，它选自：手性助剂，特别是二醚（ Ｓ，Ｓ）－１，２－二甲氧基－１，２－二苯基乙烷；使用路易斯酸和／或布朗斯台德碱或它们的组合，然后任选用碱，特别是ＮａＯＨ水解，并任选纯化，优选通过柱层析纯化。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M格尔拉赫，C皮茨，D恩德尔斯，G高贝，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]