苯并噁嗪酮衍生物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）的新型化合物或其可药用盐：其中，Ａｒ为苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基，其任选被１～４个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、Ｃ＃－［１－６］烷基、三氟甲磺酰氧基、五氟乙基、Ｃ＃－［１－６］烷氧基、芳基Ｃ＃－［１－６］烷氧基、Ｃ＃－［１－６］烷硫基、Ｃ＃－［１－６］烷氧基Ｃ＃－［１－６］烷基、Ｃ＃－［３－７］环烷基Ｃ＃－［１－６］烷氧基、Ｃ＃－［１－６］烷酰基、Ｃ＃－［１－６］烷氧基羰基、Ｃ＃－［１－６］烷基磺酰基、Ｃ＃－［１－６］烷基亚磺酰基、Ｃ＃－［１－６］烷基磺酰氧基、Ｃ＃－［１－６］烷基磺酰基Ｃ＃－［１－６］烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基Ｃ＃－［１－６］烷基、Ｃ＃－［１－６］烷基亚磺酰氨基、Ｃ＃－［１－６］烷基酰胺基、Ｃ＃－［１－６］烷基亚磺酰氨基Ｃ＃－［１－６］烷基、Ｃ＃－［１－６］烷基酰胺基Ｃ＃－［１－６］烷基、芳基亚磺酰氨基、芳基酰胺基、芳基亚磺酰氨基Ｃ＃－［１－６］烷基、芳基酰胺基Ｃ＃－［１－６］烷基、芳酰基、芳酰基Ｃ＃－［１－６］烷基、芳基Ｃ＃－［１－６］烷酰基、Ｒ＃＋［３］ＯＣＯ（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｓ］、Ｒ＃＋［３］ＣＯＮ（Ｒ＃＋［４］）（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｓ］、Ｒ＃＋［３］Ｒ＃＋［４］ＮＣＯ（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｓ］或Ｒ＃＋［３］Ｒ＃＋［４］ＮＳＯ＃－［２］（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｓ］，其中，每个Ｒ＃＋［３］和Ｒ＃＋［４］独立地表示氢原子或Ｃ＃－［１－４］烷基，或者，Ｒ＃＋［３］和Ｒ＃＋［４］作为Ｃ＃－［３－６］氮杂环烷或Ｃ＃－［３－６］（２－氧代）氮杂环烷烃环的一部分，ｓ表示零或１～４的整数；基团Ａｒ＃＋［１］－Ｚ，其中，Ｚ表示单键、Ｏ、Ｓ或ＣＨ＃－［２］；Ａｒ＃＋［１］表示苯基或单环杂芳基，其任选被１～３个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、Ｃ＃－［１－６］烷基、Ｃ＃－［１－６］烷氧基或Ｃ＃－［１－６］烷酰基。当Ａｒ为苯基或单环杂芳基时，互为邻位的取代基可以形成５元或６元环；Ｒ＃＋［１］为氢原子、Ｃ＃－［１－６］烷基、Ｃ＃－［３－６］烯基、Ｃ＃－［３－６］炔基或芳基Ｃ＃－［１－６］烷基；Ｒ＃＋［２］为卤原子、Ｃ＃－［１－６］烷基、氰基、ＣＦ＃－［３］、Ｃ＃－［１－６］烷酰基、Ｃ＃－［１－６］烷氧基或羟基；Ｘ为ＣＨ或Ｎ；Ｙ为单键、Ｏ或Ｃ＝Ｏ；ｐ为０、１或２；ｒ为０、（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一系列新型化合物及其制备方法，和包含这些化合物的药用组合物及其作为药品的应用。更明确地，本专利技术涉及新型苯并噁嗪酮衍生物及其在治疗和/或预防CNS疾病和其它疾病中的应用。WO 97/45419公开了一系列作为多巴胺D4受体拮抗剂的苯并噁嗪酮化合物，声称这些化合物治疗精神病和精神分裂症有效。EP 0900 792 A1公开了一系列作为5-HT1受体激动剂的哌嗪和哌啶衍生物，声称这些化合物治疗CNS疾病有效。Artigas(Trends in Pharmacological Sciences，Vol.14，262，1993)提出联合应用5-HT1A受体拮抗剂和选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)可以提高抗抑郁效果。WO 00/40580和WO 00/40581都公开了一系列苯并噁嗪衍生物，声称具有联合抗抑郁活性作用。已经发现了一系列对5-HT1型受体具有很高亲和性和/或具有抑制5-羟色胺重摄取活性的新型苯并噁嗪酮化合物。因此，一方面，本专利技术提供式(I)化合物或其可药用盐 其中，Ar为苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基，其任选被1～4个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、三氟甲磺酰氧基、五氟乙基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰氨基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基亚磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰胺基C1-6烷基、芳基亚磺酰氨基、芳基酰胺基、芳基亚磺酰氨基C1-6烷基、芳基酰胺基C1-6烷基、芳酰基、芳酰基C1-6烷基、芳基C1-6烷酰基、R3OCO(CH2)s、R3CON(R4)(CH2)s、R3R4NCO(CH2)s或R3R4NSO2(CH2)s，其中，每个R3和R4独立地表示氢原子或C1-4烷基，或者，R3和R4作为C3-6氮杂环烷(azacyloalkane)或C3-6(2-氧代)氮杂环烷烃环的一部分，s表示零或1～4的整数；Ar1-Z基中，Z表示单键、O、S或CH2；Ar1表示苯基或单环杂芳基，其任选被1～3个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基。当Ar为苯基或单环杂芳基时，互为邻位的取代基可以形成5元或6元环；R1为氢原子、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基或芳基C1-6烷基；R2为卤原子、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基或羟基；X为CH或N；Y为单键、O或C＝O；p为0、1或2；r为0、1、2或3；m为2、3或4；n和q独立地为1或2。可以采用的烷基，不论为单独的基团或作为其它基团的一部分，包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基及其任何支链异构体，例如异丙基、叔丁基、仲丁基等。“C1-4烷基”和“C1-6烷基“分别指含有1～4和1～6个碳原子的所有异构体形式的烷基。因此，C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；C1-6烷基包括戊基、新戊基、仲戊基、正戊基、异戊基、叔戊基和己基。除另有说明外，术语“卤原子”指选自氟、氯、溴和碘的原子。除另有说明，术语“芳基”，不论其为单独的基团或作为其它基团的一部分，特指芳香碳环或杂环基，例如苯基、嘧啶、吡嗪或萘基，被选自卤原子、C1-6烷基、CF3、氰基、羟基、C1-6烷酰基或C1-6烷氧基的一个或多个取代基任选取代。当指萘基时，不论其为单独的基团或作为其它基团的一部分，除另有说明，特指1-萘基和2-萘基。术语“单环杂芳基”指含有1～4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的稳定5元或6元杂芳环。合适的例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基，噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、哒嗪基(pyridazyl)和吡嗪基。术语“二环杂芳基”是指包含1～4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的稳定6，5和6，6杂芳环。合适的例子包括吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、4-，5-，6-或7-氮吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉基和萘啶基。术语“C1-6烷氧基”指含有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基和己氧基。术语“C1-6烷硫基”指含有1～6个碳原子的直链或支链烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、新戊硫基、仲戊硫基、正戊硫基、异戊硫基、叔戊硫基和己硫基。术语“芳基C1-6烷氧基”指芳基与C1-6烷氧基相连，其例子包括苯甲氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、萘乙氧基、苯丙氧基、萘丙氧基、苯丁氧基和萘戊氧基。术语“C3-7环烷基C1-6烷氧基”指连有由3～7个碳原子组成的环烷基(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷)的C1-6烷氧基。术语“ C1-6烷酰基”指含有1～6个碳原子的烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。术语“芳酰基”指含有“芳基-CO”的基团，其中“芳基”含义同上。术语“C3-6氮杂环烷烃环”指含有3～6个碳原子的环烷烃环，其中，一个或多个碳原子可以被氮原子取代，包括氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和azepanyl。术语“C3-6(2-氧代)氮杂环烷烃环”指含有C＝O基的C3-6氮杂环烷烃环，例如环酰胺或内酰胺。实例包括氮杂环丙2-酮、氮杂环丁酮、吡咯烷酮、哌啶酮和azepanone。术语“C3-6烯基”指含有一个或多个碳-碳双键和3～6个碳原子的所有异构体形式的不饱和烃基，例如丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。术语“C3-6炔基”指含有一个或多个碳-碳三键和3～6个碳原子的所有异构体形式的不饱和烃基，例如丙炔基、丁二次基、次丁烯基、次丁基、戊烯炔基(pentenynyl)和次戊基。优选Ar为苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、异喹啉基、肉啉基或苯并呋喃基，所述基团被如上定义任选取代。当Ar上的取代基为其它基团Ar1-Z时，Ar1优选单环杂芳基(特别优选异噁唑基)，如上述定义任选取代。优选Z为单键。当Ar为苯基或单环杂芳基时，Ar上互为邻位的任选取代基连接成5元或6元环，所得双环系统的优选例子包括2，3-二氢苯并呋喃基、3，4-二氢-2H-苯并吡喃基、2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃基、2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃基或5-氧代-5，6，7，8-四氢萘基，所述基团如上述定义任选进一步被取代。优选Ar的任选取代基为卤原子(特别优选氟或氯)、C1-6烷基(特别优选甲基、乙基和丙基)、氰基、CF3、C1-6烷氧基(特别优选甲氧基、乙氧基或异丙氧基)、C1-6烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中，Ａｒ为苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基，所述Ａｒ任选被１～４个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、Ｃ↓［１－６］烷基、三氟 甲磺酰氧基、五氟乙基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、芳基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰氧基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基Ｃ↓［１－６］烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基亚磺酰氨基、Ｃ↓［１－６］烷基酰胺基、Ｃ↓［１－６］烷基亚磺酰氨基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基酰胺基Ｃ↓［１－６］烷基、芳基亚磺酰氨基、芳基酰胺基、芳基亚磺酰氨基Ｃ↓［１－６］烷基、芳基酰胺基Ｃ↓［１－６］烷基、芳酰基、芳酰基Ｃ↓［１－６］烷基、芳基Ｃ↓［１－６］烷酰基、基因Ｒ↑［３］ＯＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］、Ｒ↑［３］ＣＯＮ（Ｒ↑［４］）（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］、Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］ＮＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］或Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］ＮＳＯ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］，其中，每个Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地表示氢原子或Ｃ↓［１－４］烷基，或者，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］作为Ｃ↓［３－６］氮杂环烷或Ｃ↓［３－６］（２－氧代）氮杂环烷烃环的一部分，ｓ表示零或１～４的整数；基团Ａｒ↑［１］－Ｚ，其中，Ｚ表示单键、Ｏ、Ｓ或ＣＨ↓［２］；Ａｒ↑［１］表示苯基或单环杂芳基，Ａｒ↑［１］任选被１～３个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基或Ｃ↓［１－６］烷酰基，当Ａｒ为苯基或单环杂芳基时，互为邻位的取代基可以形成５元或６元环 ；Ｒ↑［１］为氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］链烯基、Ｃ↓［３－６］炔基或芳基Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［２］为卤原子、Ｃ↓［１－６］烷基、氰基、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基或羟基；Ｘ为ＣＨ或 Ｎ；Ｙ为单键、Ｏ或Ｃ＝Ｏ；ｐ为０、１或２；ｒ为０、１、２或３；ｍ为２、３或４；ｎ和ｑ独立地为１或２。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗N约翰逊，哈沙德K拉米，杰弗里斯坦普，凯文塞利斯，默文汤普森，安东尼奥KK冯，
申请(专利权)人：史密斯克莱比奇曼公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]