卡托普利缓释片制造技术

本发明专利技术涉及卡托普利缓释片，该缓释片含１０．４％～１４％的卡托普利，１３．６％～２０．４％的卡伯波９３４Ｐ，４４．１％～４７．７％的稀释剂，１５．１％～２０．４％的粘合剂和０．１％～１．１％的硬脂酸镁。它可缓慢释放，减少病人服药次数，减少血药浓度波动性，使血药浓度长时间保持在有效血药浓度之上，疗效好，副作用小，并方便临床应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及卡托普利缓释片。
技术介绍
卡托普利是口服有效的血管紧张素转化酶抑制剂，其化学名为1--L-脯氨酸结构式为 卡托普利是各类型高血压及充血性心衰的首选药物之一，国内外均广泛使用。中国药典2000版收载有该药品的普通片剂。卡托普利普通片剂在体内代谢较快，半衰期约2-3小时，且口服给药后吸收迅速，达峰时间短(约1小时)，峰浓度高，易出现心动过速等副作用。临床每日2-3次给药后，血浆中谷峰浓度差别较大，使药效不稳或副作用增加。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种可缓慢释放、减少病人服药次数、减少血药浓度波动性，使血药浓度长时间保持在有效血药浓度之上，疗效好，副作用小，并方便临床应用的卡托普利缓释片。该缓释片含10.4％～14％的卡托普利，13.6％～20.4％的卡伯波934P，44.1％～47.7％的稀释剂，15.1％～20.4％的粘合剂和0.1％～1.1％的硬脂酸镁。所述稀释剂为乳糖，微晶纤维素，硫酸钙，磷酸氢钙。所述粘合剂为乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，PVP，HPMC。采用新型的缓释辅料卡伯波934P以后，该缓释片口服吸收迅速，约15分钟起效，有效血药浓度可持续至服药后24小时，降压作用达24小时以上。该片不能透过血脑屏障，降压时不减少主要脏气血流量，对正常人血压无明显影响，长期服用无耐受现象。具体实施例方式例1，卡托普利缓释片的制备方法。1000片卡托普利 37.5g卡伯波934P60.0g乳糖 6.0g微晶纤维素133.5g乙基纤维素60.0g硬脂酸镁 3.0g按处方量将卡托普利37.5g与乳糖6.0g、卡伯波934P60.0g、微晶纤维素133.5g搅拌混合均匀，加入20％乙基纤维素60.0g氯仿胶浆适量，继续搅拌成软材，用20目不锈钢筛制粒，60℃通风干燥3.0小时，用20目不锈钢筛整粒，干颗粒加入硬脂酸镁3.0g后，混合均匀，压片即得。注20％乙基纤维素氯仿胶浆的制备如制1000ml，则取乙基纤维素200g，置一带塞容器中，加氯仿适量，搅拌密闭放置24小时溶胀，再添加氯仿至1000ml，混合均匀即得。例2，卡托普利缓释片释放度及其他成份筛选过程为使该缓释片释放度在一合格范围之内，我们对其处方进行了多次实验，其试验结果请见表1。表1处方及其试验结果 片重0.3g 经初步筛选，我们选择了处方6为基础处方，并对其进行了正交设计试验，选择了三个主要因素卡伯波934P，乳糖和乙基纤维素，每个因素选三个水平(从实验中筛选出具有代表性的)，具体见表2，然后经过正交试验评出综合效果得分，见表3。表2影响因素及其水平 表3 L(3-1)正交设计表(n＝6) 释放度取本品，照释放度测定法(中国药典，1995年版，二部，附录XD第一法)，采用溶出度测定第一法的装置，以0.1mol/L盐酸溶液500ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，本品每片在2、4和8小时的释放量为2小时15～40％(占标示含量)，4小时40～60％(占标示含量)，8小时≥70％(占标示含量)。1、综合效果评价的方法经释放度测定，在2、4、8小时的百分积累释药量作为综合评分标准，总分为100分，具体订分如下2、2小时要求累积释药量为15％～40％；释药量在此范围内者订为30分，低于15％(或高于40％)者根据释药量接近15％(或40％)的程度视其情况订为20～29分。3、4小时要求累积释药量为35％～60％，释药量符合此要求者订为40分，低于35％(或高于60％)者，根据释药量接近35％(或60％)的程度，视具体情况订为30～39分。4、8小时要求累积释药量为大于65％，释药量符合此规定者订为30分，低于65％者，根据释药量接近65％的程度，视具体情况订为20～29分。按正交设计的9个处方，分别压制9批样品如下1号处方(批号970626-1)、2号处方(批号970626-2)、3号处方(批号970626-3)、4号处方(批号970627-1)、5号处方(批号970627-2)、6号处方(批号970627-3)、7号处方(批号970628-1)、8号处方(批号970628-2)、9号处方(批号970628-3)。药物的释放度和综合效果评价见表4、5、6。表4 不同处方在不同时间各片的累积释放度(％、n＝6) 表5 各处方2、4、8小时平均累积释药百分量(n＝6) 表6 药物释放度综合效果评价 计算平均值和极差以因素A为例，以水平A(1)的3次试验结果为第一组。水平A(2)的3次试验结果为第二组，水平A(3)的3次试验结果定为第三组。把第一、二和三组中试验综合效果得分分别相加得X1、X2、X3、以及平均值X1＝X1/3，X2＝X2/3，X3＝X3/3，并记录III中。极差R1＝X2(最大值)-X1(最小值)＝95.33-82.67＝14.66选出最优水平组合因为A组x2＞x1＞x3A的第二水平较好B组x1＞x2＞x3B的第一水平较好 C组x2＞x1＞x3C的第二水平较好从而得出各因素的最佳水平组合为A2、B1、C3，即卡伯波934P20％(0.06)，乳糖2％(0.006)，乙基纤维素20％(0.06)，筛选出本处方。分析因素的影响极差值愈大，对缓释片质量影响就愈大，从极差的大小可见A因素(卡伯波934P)对缓释片的质量影响最大，C因素(乙基纤维素)次之，B因素(乳糖)对质量的影响较小。例3，稳定性实验(1)强光照射试验取卡托普利缓释片，去除外包装，在光照柜(光照度4000lx)中放置10天，并于0、1、3、5、10天各考察一次，结果见表7。结果表明本品对光有一定程度的敏感。表7 卡托普利缓释片的强光照射试验结果 (2)室温空气中试验取卡托普利缓释片，去除外包装，放入干燥的培养皿中，置室温空气中，放置规定时间，按上述方法考察，结果见表8。结果表明本品在室温空气中较稳定。表8卡托普利片室温空气中试验结果 经初步稳定性试验表明，产品较稳定。例4，药理学研究1、药效学 ①降压，本品为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素I不能转化为血管紧张素II，结果血浆肾素活性增高，醛固酮分泌减少，血管阻力减低。本品还干扰缓激肽的降解；也可直接作用于周围血管而降低阻力，心排血量不变或增多，肾小球滤过率不变。卧位与立位降压作用无差别。②减低心脏负荷，心力衰竭时本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷，减低肺毛细血管楔嵌压或前负荷，也降低肺血管阻力，因而改善心排血量，运动耐量时间延长。2、药动学 口服本品后吸收迅速，吸收率在75％以上，但胃肠道内有食物存在可使本品的吸收减少30～40％，故宜在餐前1小时服药。血循环中本品的25～30％与蛋白结合。用于降压，口服后15分钟开始起效，1～1.5小时达高峰，持续6～12小时，其时间长短与剂量相关。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。T1/2β小于3小时，肾功能衰竭时延长。在肝内代谢为二硫化物等。经肾排泄，约40～50％以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除，本品不能通过血脑屏障。例5，人体生物利用度试验按照有关人体生物利用度研究的要求，选择男性健康志愿者12本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡托普利缓释片，其特征在于该缓释片含１０．４％～１４％的卡托普利，１３．６％～２０．４％的卡伯波９３４Ｐ，４４．１％～４７．７％的稀释剂，１５．１％～２０．４％的粘合剂和０．１％～１．１％的硬脂酸镁。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘绍勇，徐启泰，
申请(专利权)人：上海凯宝药业有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]