用于抑制转移或预防恶性肿瘤复发的含有多糖偶联物的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于抑制转移或预防恶性肿瘤复发的药物组合物，它含有多糖衍生物或其盐作为活性成分，该多糖衍生物包括具有通过氨基酸或由２－８个相同或不同氨基酸组成的肽与具有抗肿瘤活性的活性物质结合的羧基的多糖。优选的活性物质是喜树碱衍生物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于抑制转移或预防恶性肿瘤复发的药物组合物。更具体地，本专利技术涉及抑制转移或预防恶性肿瘤复发的药物组合物，该组合物包含多糖衍生物或其盐作为活性成分，该多糖衍生物包括具有通过氨基酸或由2-8个相同或不同氨基酸组成的肽与具有抗肿瘤活性的活性物质，例如下式(I)或(II)的喜树碱衍生物结合的羧基的多糖。
技术介绍
在发达国家中恶性肿瘤是导致死亡的一个主要病因，并且大多数恶性肿瘤有关性死亡归因于转移到远处器官或局部治疗后向远处器官转移所伴随的复发。通过血原性转移或淋巴原性转移可以诱发向远处器官转移，并且已知患有淋巴原性转移的患者在局部治疗后存在恶性肿瘤复发的高危性。复发的主要器官是脑、肺、肝和骨。尤其是，消化器官内的肿瘤，例如大量患者患有的结肠癌，经常可以侵入并扩散到肝脏中，并且乳腺癌和肺癌也经常侵入并传播到肝脏中。此外，淋巴瘤和淋巴性白血病可主要扩散到淋巴系统，而且据报导通过尸体解剖发现向肝脏高速转移为了阻止复发，包括向远处器官转移(例如向肝脏转移)和延长生命，化疗等被用作局部治疗后的维持性护理，但化疗毒性强且无法用于长期给药。此外，几乎不能报告称采用化疗的维持性护理比单独局部治疗更久地延长生命。譬如，在对成为一种消化器官癌症-晚期胃癌的手术对象的患者进行术后化疗的试验中，尝试过多种抗恶性肿瘤药物的临床试验，但仍然无法建立起比单独手术具有更良好存活率的治疗方法。在这些情况下，希望发现在局部治疗后有效抑制复发或延长生命的新药物，它适用于淋巴结和转移的远处器官且具有低副作用，并且适合长时间给药。另一方面，WO 94/19376，WO 97/46260，WO 97/38727，JP-A-10-72467和JP-A-10-95802公开了一种多糖衍生物，其含有通过氨基酸或肽与抗肿瘤活性的活性物质结合的多糖。然而，这些出版物公开了这些多糖在癌症治疗中通过在肿瘤位点蓄积并杀死肿瘤细胞的用途，但是从没有指出过抑制转移或预防恶性肿瘤复发的活性。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种用于抑制转移或预防恶性肿瘤复发的新的药物组合物。本专利技术人进行了大量研究，并且发现包含具有通过氨基酸或肽与具备抗肿瘤活性的活性物质结合的羧基的多糖的多糖衍生物在抑制转移和/或预防恶性肿瘤复发中表现出优异的效果，从而完成了本专利技术。也就是说，本专利技术涉及一种转移或抑制转移或预防恶性肿瘤复发的药物组合物，它含有多糖衍生物或其盐作为活性成分，该多糖衍生物包含具有通过氨基酸或由2-8个相同或不同氨基酸组成的肽与具有抗肿瘤活性的活性物质结合的羧基的多糖。附图简述附图说明图1表示肿瘤植入后的天数和M 5076肝脏转移模型中存活动物的数量。实现专利技术的最佳方式具有本专利技术的羧基的多糖包括那些公开在上述WO 94/19376和WO97/46260中的相同多糖，并且包括在其结构中原本具有羧基的多糖(例如，透明质酸，果胶酸，藻酸，软骨素，肝素等)，和原本不具有羧基但引入羧基的多糖(例如，支链淀粉，葡聚糖，甘露聚糖，壳多糖，甘露葡聚糖(mannoglucan)，壳聚糖等)，和在其结构中原本没有羧基但在多元醇形成后引入羧基的多糖(例如，具有羧基的多糖多元醇)。原本不具有羧基但引入羧基的多糖是指原本不具有羧基的多糖的部分或全部羟基的氢原子通过被羧基-C1-4烷基取代制成的多糖。在本专利技术中，具有一个多糖的多糖包括通过用还原剂处理原本不具有羧基的多糖，并且随后产物的部分或全部羟基的氢原子被羧基-C1-4烷基取代来制成的多糖。具有羧基的多糖多元醇包括，例如，羧基-C1-4烷基-多糖多元醇，它是按照WO 97/46260所述方法通过依次用高碘酸钠和硼氢化钠处理原本不具有羧基的多糖得到多糖多元醇，其进一步用卤代C1-4烷基羧酸处理来制成。取代上述多糖(包括多糖多元醇)的羟基氢原子的羧基-C1-4烷基的烷基部分可以是直链烷基或支链烷基。优选的羧基-C1-4烷基是，例如，羧甲基，1-羧甲基，3-羧丙基，1-甲基-3-羧丙基，2-甲基-3-羧丙基，4-羧丁基等，和更优选羧甲基。在本专利技术中，具有羧基的多糖优选羧基-C1-4烷基葡聚糖或羧基-C1-4烷基葡聚糖多元醇，和尤其优选羧基-C1-4葡聚糖。在上述制备羧基-C1-4烷基-多糖多元醇的步骤中多元醇形成的程度(依次通过用高碘酸钠氧化和用硼氢化钠还原)没有具体规定，但中间体多糖多元醇优选是通过在基本上几乎完全形成多元醇的可能条件下处理多糖得到的那些。此外，在本专利技术中，具有羧基的多糖优选是羧甲基化葡聚糖或羧甲基化葡聚糖多元醇，并且在这些多糖中，特别是更为优选具有20,000-500,000的平均分子量的葡聚糖，并且最优选具有50,000-350,000的平均分子量的葡聚糖(所述的平均分子量是通过凝胶渗透色谱(GPC)法测定，Shinseikagaku，Jikken Koza，vol.20，p.7，Tokyo-Kagaku-Dojin，November5，1991)。当向多糖中引入羧基烷基时，其引入的程度表示为″取代度″，它是由每个糖残基的羧烷基数目确定的(包括这些基团引入的肽链的基团)。它用下面的公式表示。 当羧基是羧甲基时，取代的程度有时表示为羧甲基化的程度(CM-度)。当多糖是葡聚糖，其取代度优选在0.3-0.8的范围内。当多糖是葡聚糖多元醇时，其取代度优选在0.3-0.5的范围内。本专利技术的氨基酸或肽在具有羧基的多糖与具有抗肿瘤活性的活性物质之间发挥间隔基的作用，并且氨基酸和形成所述肽的氨基酸包括天然氨基酸和合成氨基酸(包括D-氨基酸，L-氨基，其混合物)，并且还包括中性氨基酸、碱性氨基酸或酸性氨基酸。此外，本专利技术的氨基酸不但可以是α-氨基酸，而且还可以是β-氨基酸，γ-氨基酸，ε-氨基酸等。氨基酸的实例是甘氨酸，α-丙氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，苏氨酸，systeine，蛋氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，瓜氨酸，精氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，组氨酸，色氨酸，脯氨酸，羟脯氨酸，γ-氨基丁酸，ε-氨基己酸等。本专利技术的肽包括由相同或不同的2-8个氨基酸、优选2-5个氨基酸组成的肽。所述肽的实例是甘氨酰基-甘氨酰基-L-或D-苯丙氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酸，L-或D-苯丙氨酰基-甘氨酸，L-或D-酪氨酰基-甘氨酸，L-或D-亮氨酰基-甘氨酸，L-或D-苯丙氨酰基-瓜氨酸和L-或D-缬氨酰基-瓜氨酸(这些肽的N-末端引入到多糖的羧基上)。在这些肽中，优选甘氨酰基-甘氨酰基-L-或D-苯丙氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基甘氨酸，和L-或D-苯丙氨酰基-甘氨酸。具有本专利技术的抗肿瘤活性的活性物质可以包括多种称作抗肿瘤药的化合物，并且可以是细胞毒性药物或细胞生长抑制剂。细胞毒性药物优选喜树碱衍生物和紫杉烷衍生物，并且细胞生长抑制剂优选血管生成抑制剂，EGF受体抑制剂。更优选，细胞毒性药物是喜树碱衍生物，并且细胞抑生长制剂是血管生成抑制剂。喜树碱衍生物的实例是公开在JP-A-10-72467中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于抑制转移或预防恶性肿瘤复发的药物组合物，它含有多糖衍生物或其盐作为活性成分，所述多糖衍生物包括具有通过氨基酸或由２－８个相同或不同氨基酸组成的肽与具有抗肿瘤活性的活性物质结合的羧基的多糖。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：川口隆行，奥野哲，矢野敏朗，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]