包含17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯的口服药品和制备方法技术

本发明专利技术公开一种用于人类女性口服的药物剂量单位，其包含治疗有效量的１７β－雌二醇－３－低级链烷酸酯，最优选１７β－雌二醇－３－乙酸酯，和药学上可接受的载体。还公开一种通过口服该药物剂量单位治疗需要１７β－雌二醇的人类女性的方法和避孕方法，以及制备可以用于形成本发明专利技术的药物剂量单位的药物组合物的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及一种包含17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯，最优选17β-雌二醇-3-乙酸酯的口服药物剂量单位，该药物剂量单位在给需要雌激素替代治疗或为了避孕目的而接受雌激素的人类女性口服时出人意料地提供改进的雌激素的生物利用度。本专利技术还涉及该药物剂量单位的生产方法。 相关
技术介绍
在正常、健康人类女性中，17β-雌二醇是在每个月经周期期间由发挥功能的绝经前卵巢产生的主要雌激素。雌激素缺乏可能由于疾病、卵巢切除术、外伤性损害而发生或作为衰老过程的自然结果。随着衰老进展，排卵变得不那么频繁和可预测，导致17β-雌二醇的产生减少。卵巢功能的逐渐丧失自然地发生在大约45-55岁的年龄，导致月经周期最终停止，也就是绝经。在正常排卵周期中，卵巢产生17β-雌二醇的范围为60-600μg/天，导致血清中17β-雌二醇的循环水平范围为40-400pg/ml。循环17β-雌二醇水平在绝经前妇女的月周期中是变化的。在绝经期，当发生不可逆的卵巢衰竭时，17β-雌二醇产生大幅降低到小于20μg/天，使血清中激素的循环水平小于30pg/ml。这种低水平的雌激素产生可能导致典型的绝经后症状。雌二醇水平降低的生理结果一般包括血管舒缩不稳定(潮热)、泌尿生殖萎缩和骨矿物质丢失导致骨质疏松。最具有活性、天然存在的人类雌激素是非结合的17β-雌二醇。激素替代治疗(HRT)寻求通过将这些雌激素水平尽可能地恢复到绝经前生理状态来对抗与低循环血浆雌激素水平相关的有害作用。因此对于HRT优先的雌激素是17β-雌二醇，而HRT的目标是以保持17β-雌二醇的生理血浆水平的速率递送这种激素。17β-雌二醇在通过口服途径给药之后不从胃粘膜有效地吸收，因此必须将它制成微粉化形式给药(以提供增加的表面积)或作为偶联物给药。术语偶联物包括17β-雌二醇和雌激素化合物的多种不同的酯，其中某些来源于马。本领域中已知的用于HRT口服雌激素的偶联物的实例包括雌二醇-3，17-二乙酸酯、雌二醇-17-乙酸酯、雌二醇-3，17-戊酸酯、雌二醇-3-戊酸酯、雌二醇-17-戊酸酯、乙炔基雌二醇和马雌激素。后者是从怀孕母马的尿中纯化的雌激素的混合物，包含硫酸酯和葡糖苷酸(glucouronide)衍生物，和一般不会在人当中发现的马特异性雌激素如马烯雌甾酮。此外，效力较弱的17β-雌二醇的代谢物已通过这种途径给药，例如雌酮或它的偶联物。雌激素的口服产生许多困难。虽然微粉化的17β-雌二醇是天然激素口服的一种有效形式，但微粉化代表一种药物生产的额外过程，与其相关的是成本增加和不方便。微粉化17β-雌二醇已在药代动力学方面表现出等同于口服17β-雌二醇戊酸酯，它在体内代谢成为母体激素。17β-雌二醇戊酸酯是一种不具可测定的水溶性的高度亲脂性酯，通过口服途径给药的17β-雌二醇的其它酯衍生物也是如此。口服的17β-雌二醇和它的多种酯和马偶联物经历广泛的首次通过肝代谢，导致口服途径的生物利用度低。此外，肝代谢导致不希望的非生理循环水平的代谢物雌酮和肝蛋白升高。偶联的马雌激素特别发挥显著的肝作用，因此在临床上不如母体激素的衍生物理想。口服17β-雌二醇或它的偶联物在临床效力方面要求比非口服途径明显更高的剂量。许多关于制备类固醇如雌二醇的口服药剂的现有技术文献包括广泛公开溶液或悬浮液湿制粒法(例如Pasquale，美国专利4,544,554；Lerner，美国专利3,568,828；Greaves，美国专利5,976,570)或使用特殊赋形剂进行干混合(例如DeHaan，美国专利5,382,434；Greaves，美国专利5,928,668)。干混合低剂量的药物特别倾向于显著地缺乏药物分布的均一性，即使使用特殊的赋形剂也如此。如Lerner所述的使用有机溶剂如氯仿的湿法制粒从环境、成本和健康以及安全的观点来看一般是不可接受的。另一方面，含水的湿制粒(例如Greaves，美国专利5,976,570)可能容易导致17β-雌二醇的酯衍生物水解。因此非常期望一种用于生产具有改进的生物利用度的均一、稳定的口服雌激素产品的方法。本专利技术公开了一种用于改善以17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯形式的口服雌激素的生物利用度的方法。雌二醇酯如雌二醇戊酸酯、雌二醇环戊丙酸酯和雌二醇苯甲酸酯的肠胃外给药是已知的。已表明17β-雌二醇-3-乙酸酯是一种用于阴道内递送HRT的雌激素的有效形式(，和McClay，美国专利5,855,906)，但没有公开它在制备成用于口服递送时令人惊奇的优点。已知17β-雌二醇-3-乙酸酯的水溶性是17β-雌二醇的二倍，并大大地高于常规17β-雌二醇酯如戊酸酯、苯甲酸酯和17-乙酸酯的水溶性。本领域中已知药物酯化以提供更为亲脂性的衍生物是一种改善药物通过上皮膜吸收从而改善生物利用度的方法。因此，高度亲脂性的17β-雌二醇的酯均已知通过口服途径被吸收，表明水溶性更大的17β-雌二醇-3-乙酸酯不太可能是改善通过口服途径的激素的生物利用度的侯选物。专利技术概述本专利技术涉及一种用于人类女性口服的药物剂量单位，其包含治疗有效量的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯和药学上可接受的载体。这里所用的低级链烷酸酯包括甲酸酯、乙酸酯和丙酸酯。17β-雌二醇-3-乙酸酯是最优选的。令人惊奇的是，已发现口服本专利技术的剂量单位与口服微粉化的17β-雌二醇或17β-雌二醇-17-戊酸酯相比，意外地导致17β-雌二醇的生物利用度增加。由于已知低级链烷酸酯基团，特别是乙酸酯基团在摄入时容易被水解，这种生物利用度改善的发现完全是出乎意料的。本专利技术的剂量单位的一个重要方面是在口服该剂量单位前17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯必须基本上不发生酯水解。对于固体剂型，例如片剂和胶囊，剂量单位中的湿度水平保持在基本上抑制链烷酸酯发生酯水解的水平。一般地，该固体剂量单位的湿度水平小于8％。如果必要的话，该剂量单位还可包括酯水解抑制剂。本专利技术的另一个实施方案涉及一种治疗需要17β-雌二醇的人类女性的方法，所述方法包括步骤给人类女性口服施用包含治疗有效量的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯，优选17β-雌二醇-3-乙酸酯和药学上可接受的载体的剂量单位。本专利技术的另一个实施方案涉及一种提供避孕的方法，所述方法包括步骤给育龄的人类女性口服避孕方案的日剂量单位，所述剂量单位包含避孕有效量的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯，最优选17β-雌二醇-3-乙酸酯，和药学上可接受的载体。虽然可考虑任何提供避孕保护的方案，但典型的避孕方案是进行21天的日剂量单位给药。优选该剂量单位包含避孕有效量的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯和至少一种孕激素的组合。由于在口服17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯时获得比口服微粉化17β-雌二醇或17β-雌二醇-17-戊酸酯增大的生物利用度，为获得目标治疗效果只需要施用较少量的链烷酸酯。已知服用雌激素可能有显著的副作用。显然，本专利技术的方法允许在潜在地降低副作用风险的情况下进行17β-雌二醇替代治疗或避孕保护。本专利技术的另一个实施方案涉及使用湿制粒法制备含有治疗量的17β-雌二醇-3-低级链烷酸酯的药物组合物并基本上不使链烷酸酯发生酯水解的方法。这种方法使用酯水解抑制剂。专利技术详述本专利技术公开一种17β-雌二醇-3-低级链烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于人类女性口服的药物剂量单位，其包含治疗有效量的１７β－雌二醇－３－低级链烷酸酯和药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：OT阿洛巴，TM德弗里斯，
申请(专利权)人：盖伦化学有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]