阿奇霉素用于生产治疗非感染性炎症疾病的药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及９－脱氧－９－双氢－９ａ－甲基－９ａ－Ｎ－９ａ－高红霉素（商品名：阿奇霉素）用于治疗嗜中性粒细胞主导的非感染性炎症疾病的用途，用于肠内或肠外使用的含有阿奇霉素的药物组分和生产这些药物组分的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及9-脱氧-9-双氢-9a-甲基-9a-N-9a-高红霉素A(商品名阿奇霉素)用于治疗嗜中性粒细胞主导的非感染性炎症疾病的用途，肠内或肠外使用的阿奇霉素的药物组分和生产这些药物组分的方法。
技术介绍
大多数炎症疾病的特征表现为炎症细胞包括单核细胞/巨噬细胞，粒细胞，浆细胞，淋巴细胞和血小板的异常聚积。这些炎症细胞沿着组织内皮细胞和成纤维细胞，释放一系列复杂的脂质，生长因子，细胞因子以及对局部组织造成损伤的具有破坏作用的酶。其中一种形式的炎症反应就是嗜中性粒细胞炎症反应，其特征表现为嗜中性的多行核白细胞(PMN)炎性组织浸润，这种嗜中性的白细胞是宿主防御的主要成分。细胞外细菌的组织感染代表了这种炎症反应的原型。另一个方面，不同的非感染性疾病也表现为血管外嗜中性粒细胞的趋化聚积。这些炎性疾病为慢性阻塞性肺病，成人呼吸衰竭综合征，一些类型的免疫复合肺泡炎，囊性纤维化，支气管炎，支气管扩张，肺气肿，肾小球肾炎，急性期内风湿关节炎，痛风关节炎，溃疡性结肠炎，特定的皮肤病如牛皮癣和血管炎。在这些情况下，嗜中性粒细胞被认为在组织损伤的发展过程中担任很重要的作用。当这种损伤持续存在时，将导致正常组织结构不可逆的损伤并最终导致器官功能紊乱。因此组织损伤主要是由于嗜中性粒细胞的激活以及随后蛋白激酶的释放和氧载体产量的增加所致。慢性阻塞性肺病(COPD)是一种进行性发展不完全可逆的通气限制性疾病(ATC，1995)。大多数患有COPD的病人有如下三个病理特征支气管炎，肺气肿和粘膜栓塞。这种疾病以第一秒的最大呼气量(FEV1)的慢性进行性和不可逆的降低，但用力肺活量(FVC)相对正常为特征(Barnes，N.Engl.J.Med.(2000)，343(4)269-280)。在哮喘和COPD，都有一个显著的，但是不同的气道重塑。大多数通气阻塞是由于两个原因，肺泡破坏(肺气肿)和小气道阻塞(慢性阻塞性气管炎)。在COPD中通气阻塞主要以粘膜细胞极度增生为特征。吸烟，空气污染和其它环境因素是这种疾病的主要原因。尽管发病机理还不是十分明确，但疾病的发展过程中强烈提示氧化剂和抗氧化剂的紊乱。COPD是一个慢性炎症过程，有着与哮喘中所见的不同的炎症细胞，调节子，炎性效果及治疗反应(Keatings et al.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(1996)，153530-534)。病人肺中嗜中性粒细胞浸润是这种疾病的一个主要特征。炎症前的因子如TNF-α，尤其化学因子如IL-8和GRO-α水平升高似乎在这个疾病发生中起着非常重要的作用。血小板血栓素合成在COPD的病人也有所提高(Keatings et.al.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(1996)，153530-534；Stockley and Hill，Thorax(2000)，55(7)629-630).大多数的组织损伤主要是由于嗜中性粒细胞的激活以及进一步的蛋白激酶的释放和氧载体产量的增加(Repine et al.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(1997)，156341-357；Barnes，Chest(2000)，117(2 Suppl)10S-14S)。大多数治疗都是针对控制症状进行的(Barnes，Trends Pharm.Sci.(1998)，19(10)415-423；Barnes，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(1999)160S72-S79；Hansel et al.，Expert Opin.Investing.Drugs(2000)9(1)3-23).症状通常与气道阻塞相匹配，支气管扩张剂是治疗的选择。并发症的预防和治疗，恶化预防和提高生活质量和延长寿命是COPD治疗的三个关键国际准则中阐述的基本目标(Culpitt and Rogers，Exp.Opin.Pharmacother.(2000)1(5)1007-1020；Hay，Curr.Opin.Chem.Biol.(2000)，4412-419)。目前大多数的治疗研究集中于与嗜中性粒细胞的趋化和激活有关的调节子，或降低嗜中性粒细胞不需要的活化作用的结果(Stockley et al.，Chest(2000)，117(2 Suppl)58s-62S)。关于大环内酯类抗生素在体外的免疫调节在现在已有一系列的报道(Labro，J.Antimicrob.Chemther.(1998)，41(Suppl B)37-46；Labro，Clin.Microb.Rev.(2000)，13(4)615-650；Wales and Woodhead，Thorax(1999)，54(Suppl 2)S58-S62)。大环内酯抗生素是一个包含例如12-，14-，16-，17-位的内酯环和1到3个糖残基的大环复合物，这些内酯环和糖残基相互联在一起或通过糖苷键连到糖苷配基上。已知的大环内酯抗生素的成员有炭霉素，红霉素，白霉素和螺旋霉素。关于大环内酯物与噬菌细胞的炎症细胞体外相互作用的最重要的发现是其对激活细胞产生氧化产物的抑制作用(Labro et al.，J.Antimicrob.Chemother.(1989)，24(4)561-572；Umeki，Chest(1993)，1041191-1193；Wenisch at al.，Antimicrob.Agents Chemother.(1996)，40(9)2039-2042)以及其对这些细胞释放的前炎症和抗炎症细胞的调控(Labro et al.，J.Antimicrob.Chemother.(1989)，24(4)561-572；Khan et al，Internat.J.Antimicrob.Agents.(1999)，11121-132；Morikawa et al.，Antimicrob.Agents and Chemother.(1996)，40(6)1336-1370；Sugiyama et al.，Eur.Respir.J.(1999)，141113-1116)。此外，一些大环内酯物直接刺激了体外的人嗜中性粒细胞的胞外分泌(脱颗粒)(Abdelghaffae et al.，Antimicrob.Agents Chemother.(1994)，38(7)1548-1554；Vazifeh et al.，Antimicrob.Agents Chemother.(1998)，42(8)1944-1951)。在一些大鼠的角叉菜胶诱导的胸膜炎实验炎症模型中，一些大环内酯类抗生素如罗红霉素，克拉霉素和红霉素，但不是阿奇霉素，显示了抗炎症活性，这可能是由于它们能够防止前炎症调节子和细胞因子的作用。在这些急性炎症的模型中，抗生素的预处理显著降低了NO产量，TNF-α和PGE2的水平(Ianarioet al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.(2000)，292156-163)。红霉素的应用在酵母多糖诱导的大鼠腹膜炎中也引起了抗炎作用(Agenet al.，Agents Actions(1993)，38(1-2)85-90)。据报道，罗红霉素通过一种不本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种活性成分的用途，其特征在于，所述活性成分从以下组成的组中选择：阿奇霉素，一种药理上可接受的衍生物，一种药理上可接受的水合物，一种药理上可接受的复合物或鳌合物以及一种药理可接受的盐；用于生产治疗人和动物的嗜中性粒细胞主导的非感染性炎症疾病的药物组分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥格年库利克，米夏埃尔帕尔汉姆，韦斯娜埃拉科维奇，
申请(专利权)人：普利瓦制药工业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：HR[克罗地亚]