含有肝素的眼科制剂制造技术

本发明专利技术涉及至少一种药理学相容的粘性调节剂、和至少一种具有肝素活性的粘多糖、和可任选的附加的制药辅助剂在生产一种用于治疗干眼病或治疗过敏所致眼部刺激的药物组合物中的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及活性物质生产治疗眼科疾病的药物组合物中的应用。DE 195 47 972 A1揭示了肝素及其药理学相容的盐在预防和紧急治疗过敏性结膜炎方面的应用。特别是在该实施例中，肝素以滴眼剂或眼喷雾剂的形式(含有或不含辅助剂或保护剂)被使用。肝素还被用在治疗眼睛灼伤或是眼睛烧伤且伤害深达角膜，在这些伤害中对角膜损伤的早期治疗是必需的。肝素在系统性使用中主要用作抗凝血剂，其确切的活性机制尚未阐明。最近的研究结果指出了肝素与上皮生长因子之间的相互作用(Denk，P.O.等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.(1996)37，1005和Knorr，M.等，Ophthalmologe(1996)93，275)。另外，肝素对免疫系统的调节和对炎症的发生也进行了探讨(Bowler，S.D.等，Am.Rev.Dis.(1993)147，160)。此外，关于肝素抗过敏作用的知识已经存在数年了。根据其中的理论，肝素抑制由抗原导致的肥大细胞的脱颗粒作用，而没有直接的抗组胺效应。这种效应不仅在有关气雾吸入使用而且在有关静脉内使用后都可观察到(Bowler，S.D.等，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)147，160；Ahmed，T.等，N.Engl.J.Med.(1993)329，290；Lucio，J等.Appl.Physiol.(1992)73，1093)。通过动物药理学实验也得知，对眼部局部大剂量使用肝素后，发现肝素对治疗过敏导致的结膜炎症有效(Anderson，W.等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.(1994)35，1291)。对眼部施用肝素适用于避免或减弱免疫系统的过敏性超敏反应。根据最近的知识，过敏导致的眼部刺激与“干眼”综合症有关。这种“干眼”综合症也被称作Sicca综合症或Sicca症状。“干眼”综合症，其症状包括烧灼感，刺痒感，眼内沙粒感以及视物模糊等，都归因于泪膜的功能性障碍。这些功能障碍的原因也是例如给过敏的发生创造条件的那些环境影响，诸如污染或臭氧的作用。尤其是臭氧污染，它在夏季加重，不仅会加重泪液产生障碍，而且会破坏泪膜的各种组成成分。例如臭氧的作用会破坏天然泪膜所含的透明质酸和蛋白质。更进一步已发现Sicca综合症与眼部化妆品导致的接触过敏有密切关系。从Spektrum Augenheikunde(1998)3/4174-176得知，超渗透性透明质酸钠滴剂可用于“干眼”综合症的治疗。其中使用分子量5,000,000道尔顿的透明质酸钠。进而从Spektrum Augenheikunde(1995)9/5215-217得知，细菌合成的透明质酸可用于治疗“干眼”综合症。从Jpn.J.Ophthalmol.(1996)4062-65得知使用透明质酸钠滴眼剂改善泪膜稳定性的效果取决于剂量。本专利技术的目的是提供一种活性物质在药用组合物的生产中的应用，该组合物对过敏所致眼部炎症具有更好的疗效。这个目标的实现需要使用至少一种药理学相容的粘性调节剂，和至少一种具有肝素活性的粘多糖，和可任选的制药辅助剂，以生产用于治疗干眼症和过敏所致眼部刺激的药用组合物。术语“药理学相容的粘性调节剂”根据本专利技术是指从毒理学和药理学观念来看完全无害的，因此适用于人类，例如人类眼部治疗的粘性调节剂。术语“粘性调节剂”根据本专利技术是指一种化合物或组合物，通过它，例如在水溶液中引入这种药用组合物后，能够设定到希望的粘性。粘性调节剂最好有以下性能当药物组合物呈现为诸如液体、凝胶剂、糊剂等状态时，使其具有粘弹性性状。术语粘弹性性状根据本专利技术是指在压缩、膨胀、挤压和/或剪切应力作用下粘性发生改变。根据本专利技术较佳实施例所述的药用组合物，在表现为诸如液体、凝胶剂、糊剂等状态时，由于粘性调节剂而表现为非牛顿流体的性状。术语“具有肝素活性的粘多糖”根据本专利技术是指任何与肝素具有同等生物学或生理学活性的粘多糖或糖胺聚糖(glycosaminoglycan)。举例来说，具有肝素活性的、与肥大细胞有关的粘多糖，就削弱或抑制诸如由抗原导致的肥大细胞的脱颗粒作用而言，可引起同等的生物学效应。在这方面，具有肝素活性的粘多糖能具有相对病人身体特异性的肝素更高或更低的活性水平。根据本专利技术，可以通过调节药物组合物中粘多糖的含量来实现期望的生物学或生理学活性。术语“制药辅助剂”是指溶剂、助溶剂、溶解加速剂、成盐剂、盐、缓冲物质、粘性-稠度调节剂、凝胶形成剂、乳化剂、增溶剂、湿化剂、扩散剂、抗氧化剂、保护剂、填充剂和载体物质等等。使用如本专利技术所述方法生产的药物组合物宜采用以下形式滴眼剂、眼用溶液、眼用洗液、眼用喷雾剂、眼用软膏或眼用片剂。为生产眼用软膏，药理学相容的粘性调节剂和至少一种具有肝素活性的粘多糖可以被引入例如粘性石蜡和白色凡士林的混合物中。另外，软膏中也可使用低粘性石蜡和无水羊毛脂。药物组合物宜用眼用喷雾剂或滴眼剂的形式制备。在这方面通常粘性调节剂和具有肝素活性的粘多糖被溶解在水溶液中。在这方面，根据较佳实施例，水溶液是等渗溶液，相对于泪液来说。该实施例中等渗溶液的同渗容摩大约是300mOsm/l。在更佳的实施例中，本专利技术所述的药用组合物是低渗的。在该例中，例如同渗容摩大约160-180mOsm/l。当干眼症患者的泪膜具有异常的高渗透压值而必需进行补偿时，低渗溶液特别适用。氯化钠、硼酸等被用来对水溶液进行等渗处理。水溶液的pH值范围在pH6到9，优选是pH7.4到7.7。类似磷酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、醋酸-硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂等缓冲溶液被用来调节pH值。根据较佳实施例，粘性调节剂选自透明质酸、透明质酸盐、硫酸软骨素、聚乙稀基吡咯烷、聚乙稀醇、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚丙烯树酯、聚乙稀乙二醇、纤维素衍生物、以及它们的混合物。例如，羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和羧基甲基纤维素可被用作纤维素衍生物。已经发现，上面提到的粘性调节剂具有减少眼部刺激的效果和润滑作用。润滑作用延缓了涂于眼部的药用组合物的流失，从而延长与眼角膜的接触。因此，该至少一种具有肝素活性的粘多糖可在角膜上保持较长的一段时间，例如至少30分钟到60分钟。这样，当治疗过敏所致眼部刺激时，该至少一种具有肝素活性的粘多糖能在一段较长时期内对眼部有效地发挥作用，并能对炎症过程进行治疗。由于药理学相容的粘性调节剂具有粘弹性特性，尤其当使用透明质酸和透明质酸盐作为粘性调节剂时，随着眼睑每眨动一次，具有肝素活性的粘多糖就再次轻而易举地、充分地、均匀地在覆盖整个眼睛的表面上重新分布一次，尽管一定程度上还是发生流失现象。过敏所致眼部刺激症状与Sicca综合症，也就是所谓的“干眼”综合症是紧密相关的。Sicca综合症涉及泪膜生成不足。过敏性眼部刺激和Sicca综合症都涉及结膜红肿、眼睑肿胀发痒，也就是说同等的炎症症状。使用本专利技术所述方法生产的药用组合物可减少或防止组织胺或其它过敏介质的释放或其效果。该至少一种具有肝素活性的粘多糖就具有诸如抗过敏和止痒的作用。药物组合物具有由粘性调节剂调整的粘性，这样就能进一步起到增滑或润滑剂的作用，并能对Sicca综合症导致的泪膜不足起到替代作用。当使用本专利技术所述方法生产的药用组合物后，由于增滑或润滑效果，能本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一种药理学相容的粘性调节剂、和至少一种具有肝素活性的粘多糖、和可任选的附加的制药辅助剂在生产用于治疗干眼症或用于治疗过敏所致眼部刺激的药物组合物中的应用。

【技术特征摘要】
DE 2001-12-12 10161149.81.至少一种药理学相容的粘性调节剂、和至少一种具有肝素活性的粘多糖、和可任选的附加的制药辅助剂在生产用于治疗干眼症或用于治疗过敏所致眼部刺激的药物组合物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述粘性调节剂选自透明质酸、透明质酸盐、硫酸软骨素、聚乙稀基吡咯烷、聚乙稀基乙醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯树酯、聚乙稀乙二醇、纤维素衍生物、以及它们的混合物。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，透明质酸的量和/或透明质酸盐的量为约0.005％重量到5％重量，优选约0.01％重量到1％重量，都是相对于药物组合物的总重量。4.如权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述透明质酸和/或透明质酸盐的分子量介于约50,000到10,000,000道尔顿，优选是约250,000到5,000,000道尔顿。5.如权利要求2到4中任一项所述的应用，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：D格罗布，F霍尔泽，
申请(专利权)人：乌尔萨法姆药物两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]