利福昔明的多晶形，它们的制备方法及其在药物制剂中的应用技术

本发明专利技术公开了利福昔明（ＩＮＮ）抗生素的结晶多晶形类型，它们被称为利福昔明α和利福昔明β，不充分的结晶类型被称为利福昔明γ。这些类型可用于口服和局部给药的药物制剂的制备，并能通过在乙醇中热溶解利福昔明粗品和在规定温度滴加水从而引起产品结晶并持续规定的时间从而完成结晶过程的方式制得。在控制的条件下，干燥结晶体直至最终产品达到特定的含水量。

【技术实现步骤摘要】
利福昔明的多晶形，它们的制备方法及其在药物制剂中的应用的制作方法
技术介绍
利福昔明(INN参见Merck Index，第13版，8304)是一种属于利福霉素类的抗生素，特别是指在意大利专利IT1154655中描述和要求保护的吡啶并咪唑利福霉素。欧洲专利EP0161534中描述和要求保护从利福霉素O(Merck Index，第13版，8301)开始制备它的方法。这两篇专利都描述了利福昔明通过在适宜的溶剂或溶剂系统中完成结晶的一般方法进行的提纯，并在一些实施例中概略的说明了反应所得的产品可以在乙醇/水为7∶3的混合物中结晶并在大气压和真空下均可进行干燥。然而，上述专利中都没披露结晶和干燥的实验条件，也没披露最终产品的任何与众不同的结晶特性。先前并不知道不同多晶形物的存在，因此这两篇专利中所描述的实验条件都是用于生产从化学观点来看而不是从产品本身的结晶学方面来看具有适当纯度的均匀产品。出乎意料的，现在已经发现一些多晶形类型的存在，它的形成依赖于溶剂以及进行结晶和干燥的时间和温度条件。在本申请中，基于这些规则的多晶形类型各自特殊的衍射图，它们被确定为利福昔明α(附图说明图1)和利福昔明β(图2)，而具有高含量无定形成分的不充分结晶类型被确定为利福昔明γ(图3)。利福昔明的多晶形类型通过粉末X-射线衍射来表征。对于一个具有药理学活性的化合物，如作为一种用于人类和兽药的药物制剂出售的利福昔明，这些多晶形类型的鉴别和表征以及对获得它们的实验条件的定义都非常重要。众所周知，能在药物制剂中用作活性成分的化合物的多晶现象，能够影响药物的药理-毒理性质。活性成分的不同多晶形类型可以具有不同的生物利用度、溶解度、稳定性、颜色、可压缩性、流动性和可加工性，从而改变毒理学安全性、临床有效性和生产效率特性。不同多晶形类型的意义已经被如下事实证实，即审批药物上市的权威机构要求活性成分的生产方法要以就生产批次的多晶形现象而言给出统一和合理结果的方式进行标准化和调控。(CPMP/QWP/96，2003-新活性物质的化学指导性说明；CPMP/ICH/367/96-指导性说明对于新药成分和新药产品化学成分的测试方法和接受标准；实施日期2000年五月)。在利福霉素抗生素领域，对于上述提及的标准化的需要已经由HenwoodS.Q.，de Villiers M.M，Liebenberg W.和L tter A.P.，药物发展和工业药学，26(4)，403-408，(2000)进一步加强，他们证实，通过不同方法所制得的利福平(INN)的不同生产批次显示出不同的多晶形特性，并相应显示出不同的溶解特性和各自药理学性质的相应改变。通过使用在先专利IT1154655和EP0161534中所—般性披露的结晶和干燥方法，已经发现在某些实验条件下能制得利福昔明的不充分结晶类型，而在另外的实验条件下能制得其它利福昔明的结晶多晶形类型。而且，还发现了一些在上述专利中没有披露的参数(如保存的条件和周围环境的相对湿度)对多晶形的形式能产生令人惊讶的影响。本专利申请中的利福昔明的多晶形类型以前没有被发现过或假设过。当时，—般的思维认为，在所播述的条件范围内，不管所选择的方法如何，不论用于结晶、干燥和保存的条件如何，均可以一直获得唯一的均匀产品。现在已经发现α、β和γ类型的形成依赖于结晶溶剂中水的存在、产品结晶的温度和干燥阶段结束时存在于产品中的水量。现合成了利福昔明的类型α、类型β和类型γ，它们是本专利技术的目的。而且，已经发现固态利福昔明中水的存在是可逆的，所以在适宜的周围环境条件下能发生水的吸收和/或转让。从而，利福昔明易于从一种类型转变为同样为固态的另—种类型而无需溶解和再结晶。例如，多晶形α通过水合作用增加水直至含量超过4.5％而转变为多晶形β，反之，通过干燥失去水分直至含量低于4.5％转变为多晶形α。这些结果具有显著的重要性，因为它们确定了决定产品多晶形现象的先前没有严格考虑到的一些步骤的工业制备条件，例如结晶产品的洗涤、或最终产品的保存条件、或保存产品的容器性质。在含利福昔明的药物制剂的制备中，上述提及的α，β和γ类型可以作为纯净和均一的产品被有利的利用。如前所述，EP0161534所经披露和要求的从利福霉素O制备利福昔明的方法从所得产品的纯化和鉴定方面来看它是不完善的。从合成观点来看，它也显示出一些局限性，例如，非常长的反应时间，16到72小时，这对于工业应用是不合适的，此外也不能将在反应混合物中可能形成的氧化利福昔明就地还原。因此，本专利技术的另一个目的是改进的工业生产利福昔明α、β和γ类型的方法，这些类型作为产品被要求并且可在含这些活性成分的药物制剂的制备中用作确定的和均一的活性成分。专利技术概述如上所述，抗生素利福昔明(INN)的α类型、β类型和γ类型、其制备方法以及它们在口服或局部给药的药物制剂制备中的应用，是本专利技术的目标。本专利技术的一个实施方案包括在40℃到60℃的温度下，将1摩尔当量利福霉素O与过量的2-氨基-4-甲基嘧啶，优选2.0-3.5摩尔当量，在由水和乙醇组成的体积比为1∶1到2∶1的溶剂混合物中，持续反应2-8小时。为了减少在反应中所形成的被氧化的利福昔明的量，反应结束后将反应物冷却至室温，并添加在水、乙醇和浓盐酸混合物中的抗坏血酸溶液，同时伴随剧烈的搅拌。最后为了较好的除去反应中所使用的过量的2-氨基-4-甲基嘧啶，进一步滴加浓盐酸将PH值调至约2.0。过滤悬浮液，用反应中所用的相同的溶剂混合物水/乙醇洗涤所得固体。如此而得的半成品被称为“利福昔明粗品”。利福昔明粗品能直接进行随后的纯化步骤。或者如果半成品需要保存较长的时间，则可以在低于65℃的温度下真空中将利福昔明粗品干燥6-24小时，这样制得的半成品被称为“干燥的利福昔明粗品”。如此所得的利福昔明粗品和/或干燥的利福昔明粗品的纯化包括，在45℃到65℃的温度下将它们溶解在乙醇中，添加水进行结晶，水以重量计优选为相对于溶解所用的乙醇量的15％到70％，并在50℃到0℃温度下伴随搅拌保持所得的悬浮液4-36小时。过滤悬浮液并用水洗涤所得的固体，在室温到105℃之间，在真空或常压下用或不用干燥剂干燥2-72小时。α、β和γ类型的获得依赖于对结晶所选择的条件。特别是，用于进行结晶的溶剂混合物的组成、结晶后反应混合物的保持温度以及在温度持续的时间被证明是关键的。更准确的来讲，利福昔明γ的制备包括，为了引发沉淀将溶液温度调至28℃到32℃，所得的悬浮液进一步冷却至0℃并在该温度下保持6-24小时。过滤所得的悬浮液，用软化水洗涤固体并干燥直至水含量为1.0％到2.0％。利福昔明α和β的制备包括，为了引发结晶首先将温度调至28℃到32℃，随后将悬浮液的温度调至40℃到50℃并在该温度下保持6-24小时，然后在15分钟到1小时内将悬浮液迅速冷却至0℃，过滤，用水洗涤固体然后干燥。在制备利福昔明的α和β多晶形类型中，干燥步骤起了重要的作用，必须通过测定水含量的适宜方法进行检测，例如用Karl Fisher方法检查干燥后产品中残余的水量。干燥过程中利福昔明α和利福昔明β的制备依赖于最终残余的水量是高于还是低于4.5％，而不是水百分比的这一严格限制所要求的压力和温度的实验条件。事实上，具有较高或较低含水本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗生素利福昔明的一种多晶形，纯化的利福昔明α，其中所述的利福昔明α具有低于４．５％的含水量，展现的粉末Ｘ－射线衍射图在６．６°；７．４°；７．９°；８．８°；１０．５°；１１．１°；１１．８°；１２．９°；１７．６°；１８．５°；１９．７°；２１．０°；２１．４°；２２．１°的２θ衍射角显示出峰值。

【技术特征摘要】
IT 2003-11-7 MI2003A0021441.抗生素利福昔明的一种多晶形，纯化的利福昔明α，其中所述的利福昔明α具有低于4.5％的含水量，展现的粉末X-射线衍射图在6.6°；7.4°；7.9°；8.8°；10.5°；11.1°；11.8°；12.9°；17.6°；18.5°；19.7°；21.0°；21.4°；22.1°的2θ衍射角显示出峰值。2.根据权利要求1的利福昔明α，其中所述的含水量为2.0％到3.0％。3.抗生素利福昔明的一种多晶形，纯化的利福昔明β，其中所述的利福昔明β具有高于4.5％的含水量，展现的粉末X-射线衍射图在5.4°；6.4°；7.0°；7.8°；9.0°；10.4°；13.1°；14.4°；17.1°；17.9°；183°；20.9°的2θ衍射角显示出峰值。4.根据权利要求3的利福昔明β，其中所述的含水量为5.0％到6.0％。5.抗生素利福昔明的一种多晶形，纯化的利福昔明γ，其中所述的利福昔明γ具有1.0％到2.0％的含水量，展现的粉末X-射线衍射图显示出大体的无定形图案和少量在5.0°；7.1°；8.4°的2θ衍射角的显著峰值。6.利福昔明α、β和γ的制备方法，包括在40℃到60℃的温度下，将1摩尔当量利福霉素O和过量的2-氨基-4-甲基吡啶在由水和乙醇组成的体积比为1∶1到2∶1的溶剂混合物中，持续反应2-8小时，在室温下用在水、乙醇和浓盐酸混合物中的抗坏血酸溶液处理反应混合物，用浓盐酸将反应物的pH值调至2.0，过滤悬浮液，用水/乙醇溶剂混合物洗涤任何所得固体，制得利福昔明粗品，在45℃到65℃的温度下，将利福昔明粗品溶解在乙醇中进行纯化，通过添加水，并在4到36小时内，在搅拌下将悬浮液温度降至0℃到50℃来将利福昔明粗品沉淀，过滤悬浮液，用水洗涤所得固体，和在室温到105℃，在真空或正常压力条件下，用或不用干燥剂干燥2到72小时。7.根据权利要求6的方法，其中所述的2-氨基-4-甲基吡啶为2.0到3.5摩尔。8.根据权利要求6所述的方法，其中所添加的用于沉淀利福昔明粗品的水以重量计为相对于溶解所用的乙醇量的15％到70％。9.根据权利要求6的利福昔明α的制备方法，其中在利福昔明粗品中加入水后，为了引发结晶将温度降至28℃到32℃，在40℃到50℃，搅拌所得的悬浮液6到24小时，冷却悬浮液至0℃并保持15分钟到1小时，过滤悬浮液，用水洗涤所得固体，和干燥洗涤后的固体直至含水量低于4.5％。10.根据权利要求9的方法，其中所述的含水量为2.0％到3.0％。11.根据权利要求6的利福昔明β的制备方法，其中在利福昔明粗品中加入水后，为了引发结晶将温度降至28℃到32℃，在40℃到50℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：GC维斯科米，M坎帕纳，D布拉加，D孔福尔蒂尼，V坎纳塔，D塞韦里尼，P里吉，G罗西尼，
申请(专利权)人：阿尔法瓦塞尔曼有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]