夸噻平颗粒制造技术

本发明专利技术描述了夸噻平和其药学上可接受的盐的颗粒剂、其制备方法及其在治疗中枢神经系统疾病例如精神病包括精神分裂症中的用途。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
夸噻平颗粒的制作方法本申请是申请日为2000年9月18日，申请号为00813166.X的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及一种新的药物制剂，其含有11-[4-[ 2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂或其药学上可接受的盐(以下均称为“药剂”)，本专利技术还涉及此制剂的制备方法及其用途。具体地，本专利技术涉及一种在含水介质中易于混悬或溶解的制剂。此“药剂”能用于治疗诸如精神病之类的中枢神经系统疾病。此“药剂”的一个具体例子是夸噻平富马酸盐(quetiapine fumarate，以Seroquel为商品名销售)。夸噻平富马酸盐用于治疗精神分裂症及相关疾病，已上市多年。也有相当多的文章详细介绍如何使用夸噻平富马酸盐。关于制备和使用这种“药剂”的具体参考文献包括欧洲专利申请EP240,228及282,236、美国专利4,879,288和国际专利申请WO97/45124。目前上市的夸噻平富马酸盐是一种片剂。尽管医生、护士和其他的医护人员希望患者的服药能得到保证，但是精神病人的不顺从性经常会是个问题。例如，患者可能会将片剂藏于脸颊内而导致服药剂量的损失。如果能将此“药剂”改为以口服溶液或者混悬液的形式给药，那么就会减少顺从性的问题。口服溶液或混悬液另外的优点就是容易吞咽，因此对于吞服片剂有困难的病人是一种更好的服药方式。为了避免该“药剂”变质，本专利技术的制剂采用含水量低的颗粒的形式，这些颗粒很容易在服用前溶解或悬浮在含水介质中。该颗粒还要流动自如，以确保小袋(sachets)填料和出料均匀，从而在服用治疗药物时有一个精确的剂量。该“药剂”的各种低含水量的制剂在制备出来后，却被发现并不合适，因为这些颗粒不是太硬以至难以分散，就是流动性差使得其在静置或振动的时候密集在一起。而最终我们得到了一种该“药剂”的颗粒剂，其既能流动自如又能轻而易举的溶解或混悬在含水介质中。因此，本专利技术提供了一种该“药剂”的既能流动自如又能轻而易举地溶解或混悬在含水介质中的颗粒剂。例如，服用这种制剂的所需时间应该合适。通常它应适于在15分钟之内服用完，优选的是低于5分钟，更优选的是不到2分钟。具体地，本专利技术提供了一种颗粒剂，其含有11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂或其药学上可接受的盐及能任意溶解于水或极易溶于水的粘合剂，其中，颗粒的松密度在0.15g/ml到0.60g/ml之间，振实密度在0.20g/ml到0.70g/ml之间，80％的颗粒的粒径在75到850微米之间。该“药剂”的制备、物理性质和有利的药理学性质记载于欧洲专利EP240,228和282,236以及美国专利4,879,288中，在此将这些专利全文引入作为参考。优选的“药剂”是11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂或一种极易溶于水的其在药学上可接受的盐。更优选的“药剂”是11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂或其二盐酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或富马酸盐。最优选的“药剂”是夸噻平富马酸盐(Seroquel)。能任意或极易溶解于水的粘合剂是指每一重量份的粘合剂可在少于十份的水中溶解的粘合剂，它包括麦芽糖糊精、甘露醇、木糖醇、预胶化淀粉、蔗糖或聚[1-2-(氧代-1-吡咯烷基)乙烯](聚维酮)。优选的粘合剂是每份粘合剂可溶解在少于一份的水中。优选的极易溶解于水的粘合剂是麦芽糖糊精。优选地，本专利技术提供的颗粒剂含有Seroquel和麦芽糖糊精，其中，颗粒具有的松密度范围从0.15g/cc到0.60g/cc，振实密度范围从0.20g/cc到0.7g/cc，且80％的颗粒粒径在75到850微米之间。松密度是自由流动的粉末的密度。振实密度则是粉末在平面上经过振动或者轻轻拍击数次后的密度。松密度的测量是将体积为100ml的粉末倒至有刻度的量筒中，然后称其重量。振实密度的测量是通过将装有100ml用于松密度测量的粉末的相同的量筒放置于一件设备上使该量筒上下升降200次(在此标准测定中，升降的幅度是0.5英寸)。测量粉末的新体积，结合已知的粉末重量，就能算出振实密度的数值。优选的颗粒的松密度在0.261g/ml到0.400g/ml之间，特别是0.261g/ml到0.368g/ml。优选的颗粒的振实密度在0.342g/ml到0.500g/ml的范围内，特别是0.342g/ml到0.464g/ml。可以用流化床方法以制备满足松密度、振实密度及颗粒粒径要求的颗粒。流化床方法包括将制剂的组分在气流床上流化成粉，加入水后再使之干燥。制剂的组分也可作为溶液或混悬液和水一起加入。因此，在另一方面，本专利技术也提供了一种制备上述制剂的方法，包括i)在流化床中将一种或多种组分在气流床上流化；ii)向流化床中加入任选地含有一种或多种组分的水；iii)干燥。优选地，“药剂”、任意或极易溶于水的粘合剂及其他任何组分都在气流床上流化。流化床制粒是本领域公知的，参见例如Schaefer T.和Worts O.所著的《流化床制粒的控制》I中的《喷射角度、喷嘴高度及起始原料对颗粒大小和分布的影响》，Arch.Pharm.Chemi Sci.1977年第5版51-60页；Schaefer T.和Worts O.所著《流化床制粒的控制》II中的《雾化的粘合剂溶液液滴大小的估测》Arch.Pharm.Chemi Sci.1977年第5版178-193页；Schaefer T.和Worts O.所著的《流化床制粒的控制》III中的《入口空气的温度及液体流速对颗粒大小及分布的影响》，《在干燥阶段对颗粒含水量的控制》Arch.Pharm.ChemiSci.1978年第6版1-13页；Schaefer T.和Worts O.所著的《流化床制粒的控制》IV中的《粘合剂溶液和喷雾对颗粒大小及分布的影响》Arch.Pharm.Chemi Sci.1978年第6版14-25页；Schaefer T.，Worts O.所著的《流化床制粒的控制》V中的《颗粒成长的影响因素》Arch.Pharm.Chemi Sci.1978年第6版69-82页；Kawai S.所著的《使用流化床技术制粒和干燥粉状或液体材料》，Drying technology11(4)1993，719-731页及Kokubo H.和Sunada H.所著《操作变量对流化床制粒的颗粒的性质及其粘合剂分布的影响》，Chem.Pharm.Bull.1997，45(6)，1069-1072页。流化床制粒中，可以通过改变例如所采用的温度、雾化空气压力、操作气体体积和喷加水速度等条件来影响颗粒的粒径和密度。影响颗粒性质的主要参数是颗粒的含水量。该含水量决定于流化床中产生的含水量。使用本领域公知的标准方法改变流化床内产生的含水量直到得到粒径范围及密度合适的颗粒，可以制得具有所需特性的颗粒。例如，当生产规模为15千克时，颗粒的含水量通常在4-10％之间。典型的15千克生产规模的条件是入口的空气温度为55-70℃、雾化空气压力为0.5-3.5巴、操作气体的体积为150-225cfm(立方英尺/分钟)、喷加水速度本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有１１－［４－［２－（２－羟基乙氧基）乙基］－１－哌嗪基］二苯并［ｂ，ｆ］［１，４］硫氮杂＊的富马酸盐或其在药学上可接受的盐和任意或极易溶于水的粘合剂的颗粒剂，其中颗粒的松密度在０．２６１ｇ／ｃｃ到０．４００ｇ／ｃｃ之间，振实密度在０．３４２ｇ／ｃｃ到０．５００ｇ／ｃｃ之间。

【技术特征摘要】
GB 1999-9-21 9922271.31.一种含有11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂的富马酸盐或其在药学上可接受的盐和任意或极易溶于水的粘合剂的颗粒剂，其中颗粒的松密度在0.261g/cc到0.400g/cc之间，振实密度在0.342g/cc到0.500g/cc之间。2.权利要求1的制剂，其中任意或极易溶于水的粘合剂包括麦芽糖糊精、甘露醇、木糖醇、预胶化淀粉、蔗糖或聚[1-2-(氧代-1-吡咯烷基)乙烯]。...

【专利技术属性】
技术研发人员：DB布朗，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]