2,4,6-三氨基-1,3,5-三嗪衍生物制造技术

本发明专利技术涉及以BEC1钾通道抑制剂为有效成分的抗痴呆药。已证明BEC1钾通道抑制剂具有改善学习障碍的作用，作为被认为有BEC1钾通道参与的疾病，较好是作为痴呆症的预防或治疗药有用的。具体证明BEC1钾通道抑制剂在体内试验中显示改善学习障碍的作用。并发现具有2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪的化合物具备BEC1钾通道抑制作用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

2,4,6- three amino -1,3,5- three triazine derivatives

The present invention relates to an anti dementia agent using an BEC1 potassium channel inhibitor as an active ingredient. BEC1 potassium channel inhibitors have been shown to have a role in improving learning disorders, and are useful as a preventive or therapeutic agent for dementia, as a disease that is thought to be involved in the BEC1 potassium channel. Specifically, the BEC1 potassium channel inhibitor demonstrated in vivo experiments the ability to improve learning deficits. It was found that compounds with 2, 4, 6-, three amino -1, 3, and 5- three had the inhibitory effect of BEC1 potassium channel.

【技术实现步骤摘要】
,4,6-三氨基-1,3,5-三嗪衍生物的制作方法
本专利技术涉及医药品，特别涉及以具有BECl钾通道抑制作用的物质为有效成分的抗痴呆药，较好是具有BECl钾通道抑制作用的物质为，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制药学上容许的盐的痴呆药，以及新颖的，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制药学上容许的盐。
技术介绍
钾通道存在于细胞的质膜上，是让钾离子选择性通过的蛋白质，被认为对细胞的膜电位的控制起着重要作用。特别通过调节神经、肌肉细胞中动作电位的频度和持续性等， 对中枢、未梢神经的传导机制、心脏起搏、肌肉收缩等有作用。根据通道的开闭机制分类，至今已鉴别出电位依赖性钾通道、内向整流型钾通道、 钙依赖性钾通道或受体偶联型钾通道等。其中，电位依赖性钾通道具有在膜电位去极化时开启的特点。通常，钾离子以细胞外约5mM、细胞内约150mM的非平衡状态存在。因此，如电位依赖性钾通道通过去极化而开启，钾离子就从细胞内流出至细胞外，结果引起膜电位的恢复(复极化)。因此，随着电位依赖性通道的开启，会引起神经、肌肉细胞兴奋性的降低 (非专利文献1)。使电位依赖性通道的开启发生改变的化合物，通过调整神经、肌肉细胞等的兴奋性，可能调整种种生理现象，可能作为各种疾病的治疗药。例如，已知在神经细胞中发现的A型电位依赖性钾通道的抑制剂4-氨基吡啶会提高神经的兴奋性而引起癫痫(非专利文献幻。此外，在电位依赖性钾通道方面，在心脏中发现的HERG钾通道的抑制剂多非利特(Dofetilide)，根据其可控制心肌细胞的兴奋性，而被用作抗心律失常药(非专利文献4)。美国专利第63沈168号(对应专利国际公开小册子WO 99/37677号)(专利文献 1)的实施例1中序列编号所记载的钾通道(以下称BECl或BECl钾通道)是局部地在脑中表达分布的电位依赖性钾通道。在海马和大脑皮质中其表达特别显著。海马是与记忆、 学习有很强关联性的部位(非专利文献5)。其中，尤其是发现有该钾通道表达的齿状回的颗粒细胞，CAl及CA3锥体细胞形成神经回路，各种记忆输入从齿状回的颗粒细胞经CAl锥体细胞传导到CA3锥体细胞，它们是通过以谷氨酸作神经递质的兴奋性突触传导的。在各种突触发现的长期增强、长期受抑的突触传导效率的长期变化，被认为和记忆、学习有很大的关系。这些长期变化通过神经细胞的兴奋频度和兴奋强度进行调节。而电位依赖性钾通道通常有可能控制神经细胞的兴奋性。因此，认为BECl通过神经细胞兴奋性的控制参与记忆、学习的形成，但至今尚未具体证实。目前，已知有多种，4，6_三氨基-1，3，5-三嗪衍生物，已揭示其作为抗HIV药(非专利文献6)、腺苷A3拮抗剂(专利文献幻、抗菌药(非专利文献7、非专利文献8、非专利文献9及专利文献幻的用途。至今虽报道了多种钾通道抑制剂和，4，6_三氨基-1，3，5-三嗪衍生物(专利文献3，非专利文献10)，但尚无关于BECl钾通道抑制作用的报告和暗示。本专利技术的课题是提供以具有BECl钾通道抑制作用的物质(以下称为BECl钾通道抑制剂)为有效成分的抗痴呆药，较好的是BECl钾通道抑制剂为，4，6-三氨基-1，3， 5-三嗪衍生物或其制药学上容许的盐的抗痴呆药，具有BECl钾通道抑制作用的新颖的， 4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制药学上容许的盐，以及由该新颖的衍生物或其制药学上容许的盐形成的医药品。本专利技术者为完成上述课题进行了研究，发现BECl钾通道抑制剂可作为抗痴呆药使用。进一步意外地发现具有，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪结构的化合物具备BECl钾通道抑制作用，从而完成了本专利技术。(非专利文献1)·Hille,B. (ed)Ionic Channels of Excitable Membranes(Sinauer Associates, Sunderland,199(非专利文献)· Catteral 1, W. Α.，Chandy, K. G. &Gutman, G. A. (eds) TheIUPHAR Compendium of voltage-gated ion channels(IUPHAR Media, Leeds, UK 00(非专利文献3)· Yamaguchi, S. and Rogawski, Μ. Α. Epilepsy Res. 11 :9-16(199)(非专利文献4)· Gwilt, Μ. , Arrowsmith, J. Ε. , Blackburn, K. J. , Burges, R. Α. , Cross, P. Ε., Dalrymple, H. W. and Higgins, Α. J. J. Pharmacol. Exp. Ther. 56 :318-34 (1991)(非专利文献5)· Levitan, I. B. and Kaczmarek L. K. (1991)The Neuron :Ce 11 and Molecular Biology, Oxford University Press, New York, NY(非专利文献6)· Bioorg. Med. Chem. Lett. (001) 11，9-34(非专利文献7)· Acta Cienc. Indica, Chem. (199) 18 (4)，405-406(非专利文献8)Acta Cienc. Indica, Chem. (1985) 11(1), 66-70(非专利文献9)‘ J. Indian Chemical Society(1987)64 (1)，770-771(非专利文献10)· J. Inst. Chem. (India) (1987) 59 (4)，183-185(专利文献1)式中符号含义如下所述。R1或R 相同或不同，Η，0Η，烷基-0-，芳基-C0-，HN，可被OH取代的烷基-NH，(烷基)N，可被取代的烃基，可被取代的杂环，或R\R及相邻的N可一起形成含氮杂环，该环可被取代。R3、R4、R5 及 R6 相同或不同，(i)H，(ii)CN，(iii)N0，(iv)卤素，(ν)可被(I)CN, ⑵卤素或(3) OH取代的低级烷基，(vi)环烷基，(vii)可被低级烷基取代的芳基，(ix)可被低级烷基取代的杂环，(X)R7R8N-(R7及R8 相同或不同，⑴H，⑵可被芳基或R9-O-CO-取代的低级烷基(R9 (I)H或可被芳基取代的低级烷基)，(xi)R10-T1-(R10:(l)H, ()可被芳基、HO-CVltl亚烷基-0-或HO取代的低级烷基，或(3)芳基，T1 :0或S)，或(xii) R11-T-(R11 (I)OH, () R7R8N-, (3)低级烷基 _0_，(4)低级烷基，(5)芳基，或(6)杂环(T :C0 或 S0))。而且，R3、R4及相邻的C或者R5、R6及相邻的C可一起形成杂环、环状烃环，与苯环稠合。本专利技术的另一形式是以上式⑴所示的，4，6_三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制药学上容许的盐为有效成分的序列编号所记载的BECl钾通道抑制剂。此外，本专利技术的另一形式是以式(II)所示的，4，6_三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制药学上本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．以具有ＢＥＣ１钾通道抑制作用的物质为有效成分的抗痴呆药。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：久保田秀树，铃木健师，三浦理宪，中居英一，八寻清，三宅哲，望月忍，中藤和博，
申请(专利权)人：安斯泰来制药有限公司，
类型：发明
国别省市：JP