【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其具有细胞周期抑制活性，因此具有抗细胞增殖(例如抗癌)活性，所以可在治疗人或动物体的方法中使用。本专利技术还涉及制备所述嘧啶衍生物的方法；含所述嘧啶衍生物的药用组合物；还涉及所述嘧啶衍生物在制备用于在温血动物如人体内产生抗细胞增殖作用的药物中的用途。被称为细胞周期蛋白的胞内蛋白质家族在细胞周期中起关键作用。细胞周期蛋白的合成与降解受到严格控制，以致它们的表达水平在细胞周期中起伏波动。细胞周期蛋白与依赖于细胞周期蛋白的丝氨酸/苏氨酸激酶(CDK)结合，该结合对CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4和/或CDK6)在细胞内的活性至关重要。尽管这些因子各自如何以结合调节CDK活性的准确细节不太了解，但是这两者之间的平衡决定着细胞能否经过细胞周期。近来对癌基因和肿瘤抑制基因的研究一致确定，对进入细胞周期的调节是肿瘤有丝分裂的关键控制点。此外，CDK似乎位于许多癌基因信号途径的下游。由细胞周期蛋白的上调和/或内源性抑制剂的缺失造成的CDK活性失调似乎是有丝分裂信号途径与肿瘤细胞增殖之间的一个重要的轴线。因此已确...
【技术保护点】
一种通用结构为式（Ⅰ）的式（ⅠＡ）、（ⅠＢ）、（ⅠＣ）、（ⅠＤ）、（ⅠＥ）和（ⅠＦ）的化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，＊＊＊（Ⅰ）其中：ｉ）式（ⅠＡ）化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯 选自：＊＊＊（ⅠＡ）其中：Ｒ↑［１］为２－（吡唑基－１－基）乙基、３－（异噁唑－３－基氧基）丙基、２－（异噻唑－３－基氧基）乙基、２－（噻二唑－３－基氧基）乙基、１，３－二羟基丙－２－基、１－甲基－１－羟基甲基乙 基、１，１－二甲基丙基、１－甲基环丙基、叔丁...
【技术特征摘要】
GB 2002-3-9 0205693.51.一种通用结构为式(I)的式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)的化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯， 其中i)式(IA)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自 其中R1为2-(吡唑基-1-基)乙基、3-(异噁唑-3-基氧基)丙基、2-(异噻唑-3-基氧基)乙基、2-(噻二唑-3-基氧基)乙基、1，3-二羟基丙-2-基、1-甲基-1-羟基甲基乙基、1，1-二甲基丙基、1-甲基环丙基、叔丁基、2-吗啉代-1，1-二甲基乙基、2-吡咯烷-1-基-1，1-二甲基乙基、2-甲硫基-1，1-二甲基乙基、1，3-二甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、1-羟基丙-2-基、1-乙氧基丙-2-基、1-丙氧基丙-2-基、乙氧基乙基或2-甲氧基-1，1-二甲基乙基；R2为氢；或者R1和R2一起形成2，2-二甲基吖丙啶-1-基；ii)式(IB)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自 其中R1为吡啶-2-基甲基、2-(2-甲基-1，2，4-三唑-5-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基、2-哒嗪-3-基乙基、2-(3，5-二甲基三唑-4-基)乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-甲氧基乙基、3-(5-甲基吡唑4-基)丙基、2-三氟甲基吡啶-5-基甲基、2-哒嗪-4-基乙基、1，1-二甲基丙-2-炔基、2-乙氧基乙基、2-苯氧基乙基、2-(4-甲氧基苯氧基)乙基、2-(2-甲氧基苯氧基)乙基、2-(乙烯氧基)乙基、2-(异丙氧基)乙基和2-(丙氧基)乙基；R2为氢或氰基；条件是当R1为2-甲氧基乙基时，R2为氰基；iii)式(IC)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自 其中R1为氢、杂环基、C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、杂环基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基；其中如果杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被C1-6烷基或苄基取代；R2为氢、卤基或氰基；条件是当R1为2-甲氧基乙基、环丙基甲基或吡啶-2-基甲基时，R2不为氢；iv)式(ID)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自 其中R1为氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-3烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或环丙基甲氧基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、乙酰基、2，2，2-三氟乙基或甲氧基乙基；R2为氢、卤基或氰基；R3为C2-6烷基；v)式(IE)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自 其中R1为氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-3烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或环丙基甲氧基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、乙酰基、2，2，2-三氟乙基或甲氧基乙基；R2为卤基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；p为1-2；其中R2基团可以相同或不同；R3为氢、卤基或氰基；R4为C1-4烷基；R5为C1-6烷基或C2-6烯基；其中R5可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或环丙基甲氧基，条件是所述化合物不是4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-[2-甲氧基-4-(N-甲基氨磺酰基)-5-甲基苯胺基]嘧啶；vi)式(IF)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自 其中R1为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-3烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲基氨基、2，2，2-三氟乙氧基、苯基或环丙基甲氧基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、乙酰基、2，2，2-三氟乙基或甲氧基乙基；R2为卤基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；p为0-2；其中R2基团可以相同或不同；R3为氢、卤基或氰基；R4为C2-6烷基；R5为C1-6烷基或C2-6烯基；其中R5可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或环丙基甲氧基；vii)式(IG)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自 其中R1为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-3烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲基氨基、2，2，2-三氟乙氧基、苯基或环丙基甲氧基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被一个或多个以下基团取代甲基、乙基、乙酰基、2，2，2-三氟乙基或甲氧基乙基；R2为卤基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；p为0-2；其中R2基团可以相同或不同；R3为氢、卤基或氰基；R4为正丙基或C4-6烷基。2.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是式(IA)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。3.一种式(IA)化合物，所述化合物选自2-{4-[N-(2-乙氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶；2-{4-[N-(叔丁基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶；2-{4-[N-(1-乙氧基丙-2-基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶；2-{4-[N-(1-丙氧基丙-2-基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶；和2-{4-[N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶；或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。4.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是式(IB)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。5.一种式(IB)化合物，所述化合物选自4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-乙氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；2-{4-[N-(2-异丙氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶；2-{4-[N-(2-丙氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶；2-{4-[N-(1，1-二甲基丙-2-炔基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶；和2-{4-[N-(2-乙烯氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶；或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。6.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是式(IC)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。7.权利要求6的式(IC)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解...
【专利技术属性】
技术研发人员：NJ纽科姆贝，AP托马斯，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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