碱性非肽缓激肽拮抗剂及其药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了具有缓激肽（ＢＫ）Ｂ２受体特异拮抗剂活性的式（Ⅰ）的非肽化合物。该化合物的化学特征在于存在α，α－二取代的氨基酸，至少一个氨基是游离的或成盐的，或者是相应的季铵盐。这些ＢＫ受体拮抗剂是可以用于所有其中涉及所述受体的疾病的新一类药物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及非肽碱性化合物及其衍生物，其具有作为缓激肽(BK)B2受体特异性拮抗剂的活性。BK受体拮抗剂是一种可用于所有其中涉及所述受体的疾病的新一类药物。更具体而言，本专利技术涉及非肽化合物，其对B2受体显示出高亲和力和拮抗活性，并且具有通式(I) 其中R1是氢原子或C1-C4烷基；R2和R3可以相同或不同地为C1-C4烷基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的环状脂族基或具有3至7个原子、且其中1个或2个选自N、O、S而其它为C原子的杂环脂族基；R4和R5可以相同或不同地为氢原子或C1-C4烷基；X选自卤素、OR1、SR1、CN、C1-C4烷基；B含有至少一个具有碱性特征的氨基或四烷基铵基且可以选自NR6(CH2)nNHCOY、NR6(CH2)nN(R6)-Y、NR6(CH2)nN(Y)2、NR6Y、N(Y)2、N(Y)(CH2)pY1和以下残基 R6为氢原子、C1-C6烷基；n＝1-12；Y选自氢、(CH2)pY1、(CH2)pNR6Y1、(CH2)pN(Y1)2、NR5R6、-NR6(CH2)qY1或以下残基 T选自-NR7R8、-NR14R18本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↓［１］是氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以相同或不同地为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与它们所连接的碳原子一起形成具有３至７个碳原子的环状脂族基或具有３至７个原子、且其中的１个或２个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ且其它为Ｃ原子的杂环脂族基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］可以相同或不同地为氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｘ选自卤素、ＯＲ↓［１］、ＳＲ↓［１］、ＣＮ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｂ含有至少一个具有碱性特征的氨基或四烷基铵基且可以选自ＮＲ↓［６］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨＣＯＹ、ＮＲ↓［６］（ＣＨ↓［２］）↓［...

【技术特征摘要】
IT 2002-6-7 MI2002A0012471.通式(I)的化合物 其中，R1是氢原子或C1-C4烷基；R2和R3可以相同或不同地为C1-C4烷基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的环状脂族基或具有3至7个原子、且其中的1个或2个选自N、O、S且其它为C原子的杂环脂族基；R4和R5可以相同或不同地为氢原子或C1-C4烷基；X选自卤素、OR1、SR1、CN、C1-C4烷基；B含有至少一个具有碱性特征的氨基或四烷基铵基且可以选自NR6(CH2)nNHCOY、NR6(CH2)nN(R6)-Y、NR6(CH2)nN(Y)2、NR6Y、N(Y)2、N(Y)(CH2)pY1和以下残基 R6为氢原子、C1-C6烷基；n＝1-12；Y选自氢、(CH2)pY1、(CH2)pNR6Y1、(CH2)pN(Y1)2、NR5R6、-NR6(CH2)qY1或以下残基 T选自-NR7R8、-NR14R18R19、-OR6；R7和R8可以相同或不同地为氢原子、C1-C4烷基、环己基，或NR7R8一起为选自以下的基团i)任选被1或2个C1-C4烷基或环己基取代的胍，ii)任选含有另一个选自O、N、S的杂原子的5-7元氮杂环；Y1选自NR7R8、NR14R18R19或以下残基 Z选自H、C1-C6烷基、OR6、SR6、CF3、OCOR6、COR10、NHCOR6、SO2R6、SOR6、CO2R6、N(R6)2、Cl、Br、NO2、NH2、CN、F、咪唑、苯基、脒、胍、胍基-甲基；R9选自氢、-(CH2)q-L，其中L选自-OH、-NR5R6、-NR14R18R19、任选被1或2个C1-C4烷基取代的脒、任选被1或2个C1-C4烷基取代的胍；R10选自OR6、NR6R12；R11选自氢、-(CH2)q-L、-(CH2)p-NR4-(CH2)q-L；R12是氢原子、C1-C6烷基、COR6；R13选自H、C1-C6烷基、-(CH2)pW(CH2)qY1、Y、-COY、-CH2-Y；R15选自氢或直链或支链的C1-C4烷基；基团-NR16R17是任选含有另一个选自O、S、N的杂原子的5-7元脂族氮杂环；基团-NR14R18R19是季铵基，其中R14选自直链或支链C1-C4烷基，R18和R19可以相同或不同地为直链或支链C1-C4烷基，或-NR18R19是任选含有另一个选自O、N、S的杂原子的5-7元氮杂环；W＝CH2、O、S、NR4、N(R4)2；p＝1-6，q＝1-6；和它们与选自如下的无机酸或有机酸形成的可药用盐盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、丙二酸、天冬氨酸、谷氨酸，以及可能的光学异构体或其混合物，包括外消旋物。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氢原子或C1-C4烷基；R2和R3可以相同或不同地为C1-C4烷基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的环状脂族基或具有3至7个原子、且其中1个或2个选自N、O、S而其它为C原子的杂环脂族基；R4和R5可以相同或不同地为氢原子或C1-C4烷基；X选自卤素、OR1、SR1、CN、C1-C4烷基；B含有至少一个具有碱性特征的氨基或四烷基铵且可以选自 R6为氢原子、C1-C6烷基；Y选自氢、(CH2)pY1、(CH2)pNR6Y1、(CH2)pN(Y1)2、NR5R6、-NR6(CH2)pY1或以下残基 T选自-NR7R8、-NR14R18R19、-OR6；R7和R8可以相同或不同地为氢原子、C1-C4烷基，或NR7R8为选自以下的基团i)任选被1或2个C1-C4烷基、环己基取代的胍，ii)任选含有另一个选自O、N、S的杂原子的5-7元氮杂环；Y1选自NR7R8、NR14R18R19或以下残基 Z选自H、C1-C6烷基、OR6、SR6、CF3、OCOR6、COR10、NHCOR6、SO2R6、SOR6、CO2R6、N(R6)2、Cl、Br、NO2、NH2、CN、F、咪唑、苯基、脒、胍、胍基-甲基；R9选自氢、-(CH2)q-L，其中L选自-OH、-NR5R6、-NR14R18R19、任选被1或2个C1-C4烷基取代的脒、任选被1或2个C1-C4烷基取代的胍；R10选自OR6、NR6R12；R11选自氢、-(CH2)q-L、-(CH2)p-NR4-(CH2)q-L；R12是氢原子、C1-C6烷基、COR6，R13选自H、C1-C6烷基、-(CH2)pW(CH2)qY1、Y、-COY、-CH2-Y；R14选自直链或支链的C1-C4烷基；R15选自氢或直链或支链的C1-C4烷基；基团-NR16R17是任选含有另一个选自O、S、N的杂原子的5-7元脂族氮杂环；基团-NR14R18R19是季铵基，其中R14选自直链或支链C1-C4烷基，R18和R19可以相同或不同地为直链或支链C1-C4烷基，或-NR18R19是任选含有另一个选自O、N、S的杂原子的5-7元氮杂环；W＝CH2、O、S、NR4、N(R4)2；p＝1-6，q＝1-6。3.如权利要求2所述的通式(I)化合物，其中B选自以下残基 Y选自(CH2)pY1、(CH2)pNR6Y1、(CH2)pN(Y1)2、NR5R6或以下残基 其中T选自-NR7R8、-OR6；其他取代基如权利要求2所定义。4.如权利要求3所述的化合物，其中R1是氢原子或甲基；R2和R3可以相同或不同地选自甲基或乙基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的环状脂族基；R4和R5可以相同或不同地为氢或甲基；X是氯原子；B为选自以下的基团 其中R13是H，或Y＝Y1基团，其中Y1为 R11选自氢、-(CH2)q-L、-(CH2)p-NR4-(CH2)q-L，其中L选自-OH、-NR5R6、任选被1或2个C1-C4烷基取代的脒、任选被1或2个C1-C4烷基取代的胍；且其他取代基如权利要求2所定义。5.如权利要求3所述的通式(I)化合物，其中R2和R3可以相同或不同地选自甲基或乙基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的环状脂族基；R4和R5可以相同或不同地为氢或甲基；X是氯原子；B含有至少两个游离或成盐形式的具有碱性特征的氨基，且选自 其中R13是COY、CH2Y、-(CH2)pW(CH2)qY1；Y为基团(CH2)pY1，或选自 其中T选自-NR7R8、-OR6；R7和R8可以相同或不同地为氢原子、C1-C4烷基，或NR7R8为选自以下的基团i)任选被1或2个C1-C4烷基、环己基取代的胍，ii)任选含有另一个选自O、N、S的杂原子的5-7元氮杂环；Y1选自-NR7R8和以下残基 R9选自氢、-(CH2)q-L，其中L选自-NR5R6、任选被1或2个C1-C4烷基取代的脒、任选被1或2个C1-C4烷基取代的胍；且其他取代基如权利要求2所定义。6.如权利要求2所述的通式(I)化合物，它含有至少一个四烷基铵，其中R1为氢原子或甲基；R2和R3可以相同或不同地选自甲基或乙基，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的环状脂族基；R4和R5可以相同或不同地为氢或甲基；X是氯原子；B选自NR6Y和残基 Y选自Y、COY、(CH2)pY1、NR6(CH2)qY1和残基 T选自基团-NR7R8、-NR14R18R19、-OR6；Y1选自-NR7R8、-NR7R8R14或以下残基 且其他取代基如权利要求2所定义。7.如权利要求1-6所述的通式(I)化合物，它们是N-[2-[4-(2-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基-甲基)-苯磺酰胺三氟乙酸盐；N-{2-[4-(6-胍基己基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)苯磺酰胺基-2-甲基-丙酰胺三三氟乙酸盐；4-{2-[2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-2-甲基-丙酰基}-哌嗪-1-甲脒；N-[2-[4-(2-(S)-氨基-5-胍基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-{2-[4-(6-氨基己基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-{2-[4-(哌嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-{2-[4-(哌嗪-1-基乙酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺二三氟乙酸盐；N-{2-[4-2-(哌啶-4-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺二三氟乙酸盐；N-{2-[4-[N-(4-哌啶基)甘氨酰基]-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-{2-[4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)乙酰基-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺四三氟乙酸盐；N-{2-[4-(3-(R)-氨基-6-弧基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-{2-[4-(3-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-{2-[4-(3-(S)-氨基-7-二甲基氨基-庚酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；N-(3-氨基-丙基)-4-{2-[2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-2-甲基-丙酰基}-哌嗪-1-甲脒三三氟乙酸盐；N-[2-[4-(2-(S)-氨基-5-二甲基氨基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2-甲基-8-喹啉氧基甲基)-苯磺酰胺三三氟乙酸盐；(S)-N-{2-[1′-(2-氨基-5-胍基-戊酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-N-(2-{4-[2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，5-二甲基-哌嗪-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-3-(2-甲基-4a，8a-二氢-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；N-(2-{4-[4-(2-(S)-氨基-5-胍基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸[1-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-羰基)-环戊基]-酰胺；2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸(1-{4-[4-(2-S-氨基-6-胍基-己酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-羰基}-环戊基)-酰胺；2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸(1-{4-[4-(2-S-氨基-5-胍基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-羰基}-环戊基)-酰胺；2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸[1-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-环戊基]-酰胺；2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸{2-[4-(2-胍基-乙基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-酰胺；2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸(2-{4-[2-S-氨基-5-(N′，N″-二乙基-胍基)-戊酰基]-哌嗪-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-酰胺；2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯亚磺酸(2-{4-[2-R-氨基-5-(N′，N″-二乙基-胍基)-戊酰基]-哌嗪-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-酰胺；(2S)-N-(1-{4-[2-氨基-6-(N′，N″-二乙基-胍基)-己酰基]-哌嗪-1-羰基}-环戊基)-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；N-(1-{4-[2-(S)氨基-6-(N′，N″-二乙基-胍基)-戊酰基]-哌嗪-1-羰基}-环戊基)-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；N-[2-[4-(2-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰胺；N-[2-[4-(3-(S)-氨基-6-二甲基氨基-己酰基)-哌嗪-1-基]-1，1...

【专利技术属性】
技术研发人员：F卡尔瓦尼，F卡特兰博内，P费利切蒂，CI芬奇安，A焦利蒂，CA马吉，L夸尔塔拉，C罗西，R泰拉恰诺，
申请(专利权)人：曼纳里尼里切尔凯有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]