通式（Ⅰ）化合物及其可药用盐、对映异构体和对映异构体混合物。 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ为氢或甲基； Ｗ为单键或氧原子； ｎ＝３、４； Ｘ为氢或－ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］氨基基团，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以独立地为氢或选自以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基； Ｙ为－ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］Ｒ↓［５］季铵基团，其中Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］可以独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有季铵基团的对缓激肽(BK)B2受体具有特异性拮抗活性的非肽类化合物、包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗涉及缓激肽B2受体活化的所有病症中的用途。
技术介绍
缓激肽(BK)属于激肽并且与赖氨酰缓激肽和T-激肽一起形成激肽的亚类，其存在于哺乳动物中。激肽作为疼痛和炎症的介质在中枢和外周神经系统中起着重要作用。具体地讲，缓激肽是由机体在病理生理条件下产生的非肽(H-Arg1-Pro2-Pro3-Gly4-Phe5-Ser6-Pro7-Phe8-Arg9-OH)。存在两种类型的激肽受体B1和B2。B1受体的主要特征在于其比组成型更易诱导。其在炎症或压力条件下在组织中表达。另一方面，B2是通常存在于所有组织中的组成型受体并且在炎性过程中用作介质。缓激肽和赖氨酰缓激肽通过称为激肽原酶的蛋白水解酶自其蛋白前体(称为激肽原)中释放。其中，通过激肽释放酶发挥主要作用，但是一旦通过前体释放，其作用只能发挥很短的时间，因为它们很快会被一系列循环酶和通常被定义为激肽酶的膜所破坏。这些激肽酶之一在C末端精氨酸处裂解缓激肽，从而形成用作B1受体激动剂的des-Arg-BK。缓激肽B1和B2受体的活化诱导血管肌舒张(伴有随后的低血压)，增加血管渗透性，使肠道和呼吸道平滑肌收缩，刺激感受伤害的神经元，改变离子的上皮分泌，产生硝基化物并且通过来自不同细胞类型的白细胞和类花生酸释放细胞因子。因此，BK受体的拮抗剂化合物可以被认为是可能作用于多种障碍的一类新药。所述拮抗剂的可能的治疗应用为炎性、过敏性和自身免疫性障碍，例如哮喘和慢性支气管炎(也包括由刺激物诱导的)、过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎和病毒性鼻炎、阻塞性肺部疾病(COPD)、类风湿性关节炎、肠部慢性炎性疾病(克隆病和溃疡性结肠炎)、肾小球肾炎、银屑病、疹、急性和慢性膀胱炎、具有纤维化特征的退行性疾病(例如肝硬化、肾小球病和肺纤维化)、动脉硬化；由于它们的镇痛活性，所以可以治疗急性和慢性疼痛，例如烧伤、头痛、昆虫咬伤、癌症患者的慢性疼痛；治疗心血管装置障碍(例如脓毒症、过敏性和创伤后休克)和肝肾综合征引起的肝硬化；其可以用作抗癌药和抗血管生成药；用于治疗低血压和脱发。缓激肽B2受体的不同的肽类和非肽类拮抗剂在文献中是已知的。WO03103671公开了许多种对缓激肽B2受体具有拮抗活性的化合物。本专利技术化合物尽管包含于WO03103671的通式中，但在所述文献中没有描述或叙述其特征。
技术实现思路
本专利技术涉及对B2受体具有高亲和力和拮抗活性的非肽类化合物，其具有通式(I)及其与可药用酸的盐 其中R为氢或甲基；W为单键或氧原子；n＝3、4；X为氢或-NR1R2氨基基团，其中R1和R2可以独立地为氢或选自以下的基团甲基、乙基、正丙基、异丙基；Y为-NR3R4R5季铵基团，其中R3、R4和R5可以独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基。优选的是，化合物(I)与无机或有机酸成盐，该酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、丙二酸、天冬氨酸、谷氨酸。另外，由于手性中心的存在，本专利技术也包括两种对映异构体或它们的任何比例的混合物，包括外消旋混合物。通式(I)化合物对B2受体的体内和体外拮抗活性高于在WO03103671中描述的结构上相似的类似物。优选如下定义的通式(I)化合物，其中n＝3；X＝氢或-NH2基团；Y＝-N(CH3)3+季铵基团；其它取代基如上定义。特别优选如下定义的化合物(I)，其中R为氢或甲基；W为氧原子；n＝3；X为氢或基团-NH2；Y为-N(CH3)3+季铵基团。可以根据众所周知的合成路线制备本专利技术的目标化合物。优选的是，如上定义的通式(I)化合物通过在适当的缩合剂存在下将通式(II)的中间体(按照WO03103671中公开的方法获得的) (II)与式(10)化合物或其衍生物(其中羧基是适当地活化的)缩合来制备。 合成方法在流程附图说明图1中说明 流程图1式(2)化合物如J.Med.Chem.2001，44，1674-1689中描述的通过将相应的甲苯衍生物溴化来制备，该甲苯衍生物如J.Fluorine Chemistry，2000.10185-89中描述的依次获得。第一步涉及亚磺酰氨键(4)的形成，其通过将中间体(2)和(3)缩合获得。该反应在室温下，优选为在乙腈/水(2∶1)中，在碳酸氢钠(NaHCO3)存在下进行。该反应通过在苄基位点上与氯和溴交换来进行产生的产物混合物直接应用于随后的步骤。卤素衍生物混合物与二取代的羟基喹啉(5)的反应是在碳酸钾(K2CO3)和碘化钾(KI)的存在下，在丙酮中回流进行的，得到酯衍生物(6)。式(5)化合物(即2，4-二甲基-8-羟基喹啉)，其中R4＝R5＝CH3，按照WO9640639中公开的方法制备。式(6)的甲酯在碱性条件下水解生成羧酸(7)，该羧酸与式Boc-哌嗪(8)缩合，得到中间体(9)。该缩合反应根据已知的肽合成方法进行，应用羟基苯并三唑以活化羧基，应用缩合剂例如1-乙基-3-(3’-二甲基丙基)-碳二亚胺以及一定量的叔胺，即二异丙基乙基胺(其为缩合剂的三倍当量)。化合物(II)通过中间体(9)中的Boc基团的裂解获得，其通过在二烷中的盐酸溶液(4N)以及分离游离的胺而非盐酸盐代替来进行。衍生物(11)是通过将中间体(10)与氨基酸(11)缩合(根据从(7)到(9)的制备方法)而获得。任何存在的Boc基团可以用在二烷中的盐酸溶液(4N)自中间体(11)中除去，从而获得最终的化合物。当三烷基铵基团不存在于任何可商购的中间体中时，其可以应用已知的方法自相应的胺开始合成(Rapoport等人，J.Org.Chem，1977，42139-141；Chen等人，J.Biochem.，1978，56150-152)。本专利技术化合物用于治疗其中缓激肽受体的活化被阻断或减少的所有障碍。它们特别适合治疗炎性、过敏性和自身免疫性障碍，例如哮喘和慢性支气管炎、过敏性、血管舒缩性和病毒性鼻炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、类风湿性关节炎、肠部慢性炎性疾病(克隆病和溃疡性结肠炎)、肾小球肾炎、银屑病、疹、急性和慢性膀胱炎、肝硬化、肾小球病和肺纤维化、动脉硬化、急性和慢性疼痛、脓毒症、过敏性和创伤后休克、肝肾综合征引起的肝硬化、低血压、脱发或其可以用作抗癌药和抗血管生成药。为治疗需要，将本专利技术化合物适当与可药用载体/赋形剂一起配制。优选的是适合口服施用的药物形式，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂等。这些药物制剂可以通过常规的方法制备，应用本领域中已知的成分，例如配体、崩解剂、润滑剂、填充剂、稳定剂、稀释剂、染色剂、矫味剂、润湿剂以及其它本领域中已知的赋形剂。口服制剂也包括缓释形式，例如肠衣片剂或颗粒剂。固体口服组合物可以用常规的混合、填充或压制方法制备。液体口服制剂可以为例如水混悬剂或油混悬剂或溶液剂、乳剂、糖浆剂的形式，或可以以干燥产物存在，该干燥产物在使用前用水或其它的适合的溶媒复制。剂量可以取决于患者的年龄和通常的条件、疾病或障碍的性质和严重程度以及施用的途径和类型。通常，在口服适用于成年患者的情况下，本专利技术化本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：P·费利切蒂，C·I·芬奇安，A·焦利蒂，C·A·马吉，L·夸尔塔拉，C·罗西，
申请(专利权)人：意大利卢索药品研究有限公司，
类型：发明
国别省市：
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