本发明专利技术公开了式（Ⅰ）的喹唑啉噻唑啉酮衍生物，其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］，Ｘ和ｎ具有如上定义的含义，其证明ＣＤＫ１抗增殖活性，并且可以用作抗癌药剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的领域涉及喹唑啉噻唑啉酮衍生物，该衍生物显示CDK1抗增殖活性并且用作抗癌剂。依赖于细胞周期蛋白的蛋白激酶(CDKs)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，在调节细胞-周期不同阶段之间的转换中发挥关键作用，所述转换如从G1中的静止期(有丝分裂和为了新一轮细胞分裂的DNA复制开始之间的间歇)到S(活跃DNA合成期)的进展，或从G2向M期的进展，其中发生活跃的有丝分裂和细胞分裂。(参见，例如，以下编辑文章Science，2741643-1677(1996)；和Ann.Rev.Cell Dev.Biol，13261-291(1997))。CDK复合物通过调节细胞周期蛋白亚单位(例如，细胞周期蛋白A，B1，B2，D1，D2，D3和E)和催化激酶亚单位(例如，CDK1，CDK2，CDK4，CDK5和CDK6)的缔合而形成。如名称所暗含，CDKs显示对细胞周期蛋白亚单位的绝对依赖以便磷酸化它们的目标底物，不同的激酶/细胞周期蛋白对发挥作用来调节通过细胞-周期特定阶段的进展。如上所示，这些蛋白激酶是一类调节多种细胞功能的蛋白质(酶)。这伴随着蛋白质底物上特定氨基酸的磷酸化，导致底物蛋白质的构象改变。构象变化调节底物的活性或它与其它结合配体的相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性是指激酶将磷酸基团加至底物上的速率。它可以例如通过测定作为时间的函数的转化为产物的底物的量来测量。底物的磷酸化在蛋白激酶的活性位点处发生。鉴于以上性质，这些激酶在导致细胞增殖、分化和迁移的生长因子信号转导的传播中发挥重要作用。成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)已经公认为肿瘤促进的血管生成的重要介质。VEGF通过两个高亲和力的受体的信号传导激活内皮细胞，其中一个受体是含有激酶插入结构域的受体(KDR)。(参见Hennequin L.F.等，J.Med.Chem.45(6)1300(2002))。FGF通过FGF受体(FGFR)的信号传导来激活内皮细胞。实体瘤依赖于新血管形成(血管生成)来生长。因此，干扰生长信号转导和因此减缓或防止血管生成的受体FGFR和KDR的抑制剂是预防和治疗实体瘤的有效药剂。(参见Klohs W.E.等，Current Opinion in Biotechnology，10544(1999))。由于CDKs如CDK1用作细胞分裂的一般激活剂，所以CDK1的抑制剂可以用作抗增殖剂。这些抑制剂可以用于开发在抑制解除管制的细胞周期进展方面的治疗剂干预。根据本专利技术，已经公开了下式I的化合物 其中R1为氢，低级烷基或 X选自低级亚烷基，含有3至6个碳原子的环低级亚烷基，和羟基低级亚烷基； 选自芳基环，含有3至6个碳原子的环烷基环，含有3至5个碳原子和1至2个选自氧、氮和硫中的杂原子的4至6元杂环烷基环，以及含有1至2个选自氧、硫和氮中的杂原子的5或6元杂芳环；R5和R6独立地选自氢，羟基，羟基-低级烷基，低级烷基，卤素，全氟-低级烷基和低级烷氧基；R3选自氢，-NH-R7和-NH-C(O)-R8；R4选自氢，低级烷基和-O(CH2CH2O)y-R10；R7为氢或低级烷基；R8和R10为低级烷基；n为0至1的整数；以及y为0至3的整数；前提条件是，当n为0且R1为氢或低级烷基时，那么R3/R4不能都为氢；或化合物的N-氧化物，其中R1包含在杂芳环中的氮；砜，其中R1包含在杂环烷基环或杂芳环中的硫；或其药用盐，抑制CDKs、特别是CDK1的活性。本专利技术的药剂和含有这些药剂的药物组合物有效用于治疗各种与不受控制或不需要的细胞增殖相关的疾病或病症状态，如癌症、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经变性疾病和心血管疾病。抑制和/或调节CDKs、特别是CDK1的活性使得这些式I化合物和含有这些化合物的组合物有效用于治疗通过激酶活性用药治疗的(medicated)疾病，特别是作为抗肿瘤剂用于治疗癌症，特别是实体瘤，并且更特别的是肺癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中。如本文指出，式I化合物是潜在的抗增殖剂并有效用于介导和/或抑制CDKs、特别是CDK1的活性，由此提供抗肿瘤剂用于治疗癌症或其它与不受控制的或异常的细胞增殖相关的疾病。在本专利技术一个优选的实施方案中，提供式I的化合物其中R1为氢，或 X选自低级亚烷基，含有3至6个碳原子的环低级亚烷基和羟基低级亚烷基； 选自芳基环，含3至6个碳原子的环低级烷基环，含有3至5个碳原子和1至2个选自氧、氮和硫中的杂原子的4至6元杂环烷基环，以及含有1至2个选自氧、硫和氮中的杂原子的5或6元杂芳环；R5和R6独立地选自氢，羟基，羟基-低级烷基，低级烷基，卤素，全氟-低级烷基和低级烷氧基；R3选自氢，-NHR7，以及-NH-C(O)-R8；R4选自氢，低级烷基，以及-O(CH2CH2O)y-R10；R7为氢或低级烷基；R8和R10为低级烷基；n为0至1的整数；以及y为0至3的整数；前提条件是，当n为0时，R1，R3和R4中的一个不是(other then)氢；或化合物的N-氧化物，其中R1包含在杂芳环中的氮；砜，其中R1包含在杂环烷基环或杂芳环中的硫，或其药用盐。其中，优选的式I化合物是其中n为0的化合物。这些化合物包括下式的化合物 其中R1′为氢或低级烷基；R4’为低级烷基或-O(CH2CH2O)y-R10；以及R3，R10和y如上；或其药用盐。其中n为0的式I化合物还包括下式的化合物 其中R1″为 R3，R4，R5，R6和 如上；或化合物的N-氧化物，其中R1″包含在杂芳环中的氮；砜，其中R1″包含在杂环或杂芳环中的硫；或其药用盐。当式I化合物中的n为1时，该化合物具有下式 其中R1″，X，R3，R4和 如上；或化合物的N-氧化物，其中R1″包含在杂芳环中的氮；砜，其中R1″包含在杂环或杂芳环中的硫；或其药用盐。在其中R1和R1″为含有芳基部分的取代基的化合物I、I-B和I-C中，优选的芳基部分为苯基。如本文所用的，卤素包括所有四种卤素，如氯、氟、溴和碘。如本说明书中使用的，术语“低级烷基”，单独或者组合，是指含有1-6个碳原子的一价直链或支链饱和烃烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。术语“环烷基”是指环-低级烷基取代基，其是指一价未取代的3至6元饱和烃环。其中，优选的环烷基取代基有环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。术语“低级烷氧基”是指由如上定义的低级烷基形成的直链或支链-O-低级烷基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等。术语“芳基”是指一价的单-或二-环未取代的芳族烃环，如苯基或萘基，优选苯基。术语“杂环烷基”是指含有3至4个碳原子和1个或2个选自氧、氮和硫中的杂原子的4至6元单环饱和环。其中，优选的杂环烷基包括吗啉基，四氢，噻喃基或四氢吡喃基。术语“杂芳环”是指含有4至5个碳原子和1至2个选自氧、氮和硫中的杂原子的一价5或6元单环杂芳环。其中，优选的杂芳基包括噻吩基，硫代吡咯(thioazole)，吡啶基，呋喃基等。术语“低级亚烷基”是指含有1至6个碳原子的二价饱和直链或支链烃取代基。术语“羟基-低级亚烷基”是指被羟基取代的，优选单取代的如上所定义的低级亚烷基取代基。类似地，在使用“酰氨基-低级本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的化合物：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↓［１］为氢，低级烷基或＊＊＊；Ｘ选自：低级亚烷基，含有３至６个碳原子的环低级亚烷基，和羟基低级亚烷基；＊＊＊选自：芳基环，含有３至６个碳原子的环烷基环，含有３至５个碳原子和１至２个选自氧、氮和硫中的杂原子的４至６元杂环烷基环，以及含有１至２个选自氧、硫和氮中的杂原子的５或６元杂芳环；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地选自：氢，羟基，羟基－低级烷基，低级烷基，卤素，全氟－低级烷基和低级烷氧基；Ｒ↓［３］选自：氢，－ＮＨ－Ｒ↓［７］和－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［８］；Ｒ↓［４］选自：氢，低级烷基和－Ｏ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｙ］－Ｒ↓［１０］；Ｒ↓［７］为氢或低级烷基；Ｒ↓［８］和Ｒ↓［１０］为低级烷基；ｎ为０至１的整数；以及ｙ为０至３的整数；前提条件是，当ｎ为０且Ｒ↓［１］为氢或低级烷基时，那么Ｒ↓［３］／Ｒ↓［４］不能都为氢；或化合物的Ｎ－氧化物，其中Ｒ↓［１］包含在杂芳环中的氮；砜，其中Ｒ↓［１］包含在杂环烷基环或杂芳环中的硫；或其药用盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈力，陈少清，刘进军，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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