雌激素替代治疗方案制造技术

本发明专利技术提供向绝经期妇女传递雌激素的改进方法，其包括给药与正常剂量的雌二醇交替的超低剂量的雌二醇。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于绝经期妇女的雌激素替代。具体而言，本专利技术涉及以能够使心血管反应以及雌激素的其他公认的有利作用最大化的方法向绝经期妇女提供雌激素。
技术介绍
围绝经期以及绝经后妇女中雌激素缺乏既存在短期的症状也存在长期的机体疾病。就短期的症状而言，大多数妇女经历热潮红以及伴随睡眠中觉醒的流汗。此外，还可能出现泌尿生殖系统萎缩症、皮肤胶原质减少以及平衡功能障碍。就长期的疾病而言，伴随雌激素缺乏的是骨质疏松、心脏病，以及许多妇女患阿尔茨海默氏病的危险可能更高。雌激素替代疗法(ERT)与长期以及短期雌激素缺乏问题的临床改善有关。尽管许多资料显示在分子生物学试验、动物体内以及短期人类试验中，雌激素对潜在的心血管益处代用标记(surrogate marker)具有有益效果，但与长期预防疾病相关的临床资料却不尽如人意。例如，在预期随机试验中很难发现雌激素对心血管系统具有保护作用。此外，在某些情况下，尽管持续长期应用ERT，但热潮红依旧复发。有可能雌激素治疗在生理学角度是适宜的，而雌激素给药的方式可能存在问题。众所周知，持续施用时，孕酮或合成孕激素能够下调孕酮受体。如Casper，R.F.以及Chapdelaine，A.的Estrogen and interrupted progestinanew concept for menopausal hormone replacement therapy，Am J ObstetGynecol，1993，Apr 168(4)1188-94，美国专利5,108,995、5,256,421、5,276,022、5,382,573、5,422,119以及5,585,370中，以及美国技术60/369,629以及60/369,707中所述，基于该发现使人联想到，“脉冲式或间断性给药”能够有机会补充雌激素以及孕酮受体，从而可能使得孕酮活性更有效。所有文献全部并入此处作为参考。如Masamura等在Estrogen deprivafion causes estradiol hypersensitivityin human breast cancer cells，J Clin Endocfinol Metab 1995，Oct；80(10)2918-25中所述，在另一种方法中，假设在长期暴露于正常或高于生理水平的雌二醇(E2)后再适应低水平的E2可能导致对E2的敏感度提高。应用乳腺癌细胞系，他们发现乳腺癌细胞能够提高它们对E2的敏感度以适应低水平的雌激素。在如Wu等，Regulation of the estrogen receptor and its messengerribonucleic acid in the ovariectomized sheep myometrium and endometriumthe role of estradiol and progesterone，Biol Reprod 1996 Oct；55(4)762-8所述的试验中，切除卵巢的(OVX)未怀孕的绵羊被用于分析雌二醇以及孕酮在体内调节子宫肌层及子宫内膜雌激素受体(ER)蛋白以及ERmRNA的作用。他们发现雌二醇对ER表达的作用呈剂量依赖性。在超生理剂量下，雌二醇抑制ER表达，而在生理浓度下的雌二醇促进ER表达。在Chewell等，Stimulus summation and tachyphylaxis in estrogenresponse in sheep，Am J Obstet Gynecol 1980 Nov 1；138(5)485-93(1980)中发现，子宫血流取决于血清中的起始雌激素浓度以及刺激的持续时间。结论是，长期并高浓度暴露于雌激素导致快速耐受性。在Medlock等，Estradiol down-regulation of the rat uterine estrogenreceptor，Proc Soc Exp Biol Med 1991 Mar；196(3)293-300中，研究了通过Silastic移植物向成年切除卵巢的大鼠施用生理以及药理剂量的雌二醇的作用。研究证明，同源性下调或雌激素结合能力的丧失在24小时达到最大值，且在移植物移除之后完全可逆。令人感兴趣的是，从下调作用中恢复所需的时间为剂量依赖性的。Medlock等得出结论，雌激素可对ER起毒性作用，特别是长期高剂量给药时。之后，在记载于MedlockKL等，Short-term effects of physiological and pharmacological doses ofestradiol on estrogen receptor and uterine growth，J Recept Res 1991；11(5)743-56中的另一试验中，Medlock等人证实，早在暴露于药理剂量3小时后，雌二醇即可下调ER，并且可通过提高E2水平维持该下调状态。本专利技术的向绝经后妇女传递雌激素的方式为口服、非胃肠道或经皮。口服给药使身体受到短暂的相对高的血液以及肝脏雌激素水平峰值的影响，该水平迅速转化为高于生理水平的低活性雌酮以及无活性的结合硫酸雌酮。非胃肠道及经皮途径能传递稳定的雌二醇浓度，且肝代谢很低。迄今为止的流行病学发现未能证明雌激素给药的不同途径间的主要临床区别。就目前的给药方法而言，没有通过交替给药雌激素给予补充ER的时间。长期给药恒定剂量的雌二醇(如在HRT治疗期间所给予的连续经皮给药或类似于口服给药的每日推注(bolus)给药)能够通过下调雌激素受体降低临床反应。如在本专利申请中所证实，该作用可通过间断性给药超低剂量的雌激素得以恢复。有理由相信，通过克服伴随传统雌激素给药所观察到的可能的雌激素受体下调作用，本专利技术所提出的给药将带来更好的临床反应。因此，提供改进方法向绝经期妇女传递雌激素以克服目前的方法的局限性是有利的。
技术实现思路
大方面而言，本专利技术提供改进方法向绝经期妇女传递雌激素，其包括间断性或脉冲式给药与正常剂量雌二醇交替的超低剂量的雌二醇。本专利技术还提供用于向需要雌激素替代的雌性给药的改进药物制剂，其包括以正常剂量雌激素阶段及超低剂量雌激素阶段交替排列的多个剂量，所有阶段都由约1-4个连续的每日单位剂量或其等效剂量组成，其中正常剂量雌激素阶段的每日单位剂量都包含与0.5mg或约0.5mg到5.0mg或约5.0mg的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质，而超低剂量雌激素阶段的每日单位剂量包含与0.005mg或约0.005mg到0.5mg或约0.5mg的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质。本专利技术还提供用于向需要雌激素和孕酮替代疗法的雌性给药的改进药物制剂，其包括以正常剂量雌激素阶段与超低剂量雌激素阶段交替排列的多个剂量，所有阶段都由约1-4个连续的每日单位剂量或其等效剂量组成，其中正常剂量雌激素阶段的每日单位剂量都包含与0.5mg或约0.5mg到5.0mg或约5.0mg的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质及与0mg或约0mg到300mg或约300mg的微粉孕酮等效量的显示孕激素活性的物质，而超低剂量雌激素阶段的每日单位剂量包含与0.005mg或约0.005mg到0.5mg或约0.5mg的雌二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于向需要雌激素替代的雌性给药的改进药物制剂，其包括以正常剂量雌激素阶段及超低剂量雌激素阶段交替排列的多个剂量，所有阶段都由约１－４个连续的每日单位剂量或其等效剂量组成，其中正常剂量雌激素阶段的每日单位剂量都包含与０．５ｍｇ或约０．５ｍｇ到５．０ｍｇ或约５．０ｍｇ的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质，而超低剂量雌激素阶段的每日单位剂量包含与０．００５ｍｇ或约０．００５ｍｇ到０．５ｍｇ或约０．５ｍｇ的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质。

【技术特征摘要】
US 2002-8-28 60/406,3311.一种用于向需要雌激素替代的雌性给药的改进药物制剂，其包括以正常剂量雌激素阶段及超低剂量雌激素阶段交替排列的多个剂量，所有阶段都由约1-4个连续的每日单位剂量或其等效剂量组成，其中正常剂量雌激素阶段的每日单位剂量都包含与0.5mg或约0.5mg到5.0mg或约5.0mg的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质，而超低剂量雌激素阶段的每日单位剂量包含与0.005mg或约0.005mg到0.5mg或约0.5mg的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质。2.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述每日单位剂量至少为可口服、经皮、以及含服给药的形式之一。3.如权利要求1所述的药物制剂，其包含给药各自含两个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含两个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。4.如权利要求1所述的药物制剂，其包含给药各自含三个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含三个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。5.如权利要求1所述的药物制剂，其包含给药各自含四个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含四个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。6.如权利要求1所述的药物制剂，其中该显示雌激素活性的物质是选自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-环戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪盐、雌二醇及雌三醇、以及它们的酯、结合马雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述显示孕激素活性的物质选自去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、左炔诺孕酮、d，l-炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙酰基诺孕酯、地诺孕素、曲美孕酮、屈螺酮及诺美孕酮。7.一种用于向需要雌激素和孕酮替代疗法的雌性给药的改进药物制剂，其包括以正常剂量雌激素阶段与超低剂量雌激素阶段交替排列的多个剂量，所有阶段都由约1-4个连续的每日单位剂量或其等效剂量组成，其中正常剂量雌激素阶段的每日单位剂量都包含与0.5mg或约0.5mg到5.0mg或约5.0mg的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质及与0mg或约0mg到300mg或约300mg的微粉孕酮等效量的显示孕激素活性的物质，而超低剂量雌激素阶段的每日单位剂量包含与0.005mg或约0.005mg到0.5mg或约0.5mg的雌二醇等效的显示雌激素活性的物质以及与0mg或约0mg到300mg或约300mg的微粉孕酮等效的显示孕激素活性的物质。8.如权利要求7所述的药物制剂，其中所述显示雌激素活性的物质是选自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-环戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪盐、雌二醇及雌三醇、以及它们的酯、结合马雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述显示孕激素活性的物质选自去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、左炔诺孕酮、d，l-炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙酰基诺孕酯、地诺孕素、曲美孕酮、屈螺酮及诺美孕酮。9.如权利要求7所述的药物制剂，其中所述显示孕激素活性的物质是基于其与孕激素受体的结合、显示对雄激素受体较弱的亲和力以及对性激素结合球蛋白无亲和力进行选择。10.如权利要求7所述的药物制剂，所述每日单位剂量至少为可口服、经皮、以及含服给药的形式之一。11.如权利要求7所述的药物制剂，其包含给药各自含两个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含两个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。12.如权利要求7所述的药物制剂，其包含给药各自含三个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含三个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。13.如权利要求7所述的药物制剂，其包含给药各自含四个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含四个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。14.一种用于向需要雌激素和孕酮替代疗法的雌性给药的改进药物制剂，其包括以正常剂量雌激素阶段与超低剂量雌激素阶段交替排列的多个剂量，所有阶段都由约1-4个连续的每日单位剂量或其等效剂量组成，其中正常剂量雌激素阶段的每日单位剂量都包含适量的显示雌激素活性的物质，或适量的显示雌激素活性的物质及适量的显示孕激素活性的物质，而超低剂量雌激素阶段的每日单位剂量都包含适量的显示雌激素活性的物质以及适量的显示孕激素活性的物质，该显示孕激素活性的物质的剂量交替地在超低剂量雌激素阶段上升以提供显示孕激素为主的活性的每日单位剂量，并在正常剂量雌激素阶段下降以提供显示相对于超低剂量阶段较低的孕激素活性的每日单位剂量，并且其中在正常剂量雌激素阶段中，每单位剂量的显示雌激素活性的物质的量显示与0.5mg或约0.5mg到5.0mg或约5.0mg的雌二醇等效的雌激素活性，而在超低剂量雌激素阶段中，每单位剂量的显示雌激素活性的物质的量显示与0.0005或约0.0005mg到0.5或约0.5mg的雌二醇等效的雌激素活性，以及每单位剂量的显示孕激素活性的物质的量是在从0到显示与300或约300mg的微粉孕酮等效的孕激素活性的量范围之内。15.如权利要求14所述的药物制剂，其中所述显示孕激素活性的物质是基于其与孕激素受体的结合、显示对雄激素受体较弱的亲和力以及对性激素结合球蛋白无亲和力进行选择。16.如权利要求14所述的药物制剂，其中所述每日单位剂量至少为可口服、经皮、以及含服给药的形式之一。17.如权利要求14所述的药物制剂，其中所述显示雌激素活性的物质是选自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-环戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪盐、雌二醇及雌三醇、以及它们的酯、结合马雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述显示孕激素活性的物质选自去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、左炔诺孕酮、d，l-炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙酰基诺孕酯、地诺孕素、曲美孕酮、屈螺酮及诺美孕酮。18.一种用于向需要雌激素和孕酮替代疗法的雌性给药的改进药物方案，其包括药物方案的重复循环，而每个循环包含一系列的28或约28个到30或约30个连续每日单位剂量，它们以正常剂量雌激素阶段与超低剂量雌激素阶段交替排列，每个阶段都由约1-4个连续的每日单位剂量或其等效剂量组成，其中正常剂量雌激素阶段的每日单位剂量都包含与0.5mg或约0.5mg到5.0mg或约5.0mg的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质，且超低剂量雌激素阶段的每日单位剂量包含与0.005mg或约0.005mg到0.5mg或约0.5mg的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质，其中从第16或约第16天到第30或约第30天所服用的每日单位剂量还包含显示与0mg或约0mg到300mg或约300mg的微粉孕酮等效的显示孕激素活性的物质。19.如权利要求18所述的改进药物方案，其中所述每日单位剂量至少为可口服、经皮、以及含服给药的形式之一。20.如权利要求18所述的改进药物方案，其包含给药各自含两个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含两个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。21.如权利要求18所述的改进药物方案，其包含给药各自含三个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含三个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。22.如权利要求18所述的改进药物方案，其包含给药各自含四个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含四个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。23.如权利要求18所述的改进药物方案，其中所述显示雌激素活性的物质是选自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-环戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪盐、雌二醇及雌三醇、以及它们的酯、结合马雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述显示孕激素活性的物质选自去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、左炔诺孕酮、d，l-炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙酰基诺孕酯、地诺孕素、曲美孕酮、屈螺酮及诺美孕酮。24.一种含有用于向需要雌激素替代的雌性给药的改进药物制剂的药包，其包括以正常剂量雌激素阶段及超低剂量雌激素阶段交替排列的多个剂量，所有阶段都由约1-4个连续的每日单位剂量或其等效剂量组成，其中正常剂量雌激素阶段的每日单位剂量都包含与0.5mg或约0.5mg到5.0mg或约5.0mg的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质，而超低剂量雌激素阶段的每日单位剂量包含与0.005mg或约0.005mg到0.5mg或约0.5mg的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质。25.如权利要求24所述的药包，其中所述每日单位剂量至少为可口服、经皮、以及含服给药的形式之一。26.如权利要求24所述的药包，其包含给药各自含两个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含两个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。27.如权利要求24所述的药包，其包含给药各自含三个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含三个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。28.如权利要求24所述的药包，其包含给药各自含四个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含四个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。29.如权利要求24所述的药包，其中所述显示雌激素活性的物质是选自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-环戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪盐、雌二醇及雌三醇、以及它们的酯、结合马雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述显示孕激素活性的物质选自去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、左炔诺孕酮、d，l-炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙酰基诺孕酯、地诺孕素、曲美孕酮、屈螺酮及诺美孕酮。30.一种用于向需要雌激素替代的雌性给药的改进方法，其包括向所述雌性施用药物方案，该药物方案包括以正常剂量雌激素阶段及超低剂量雌激素阶段交替排列的多个剂量，所有阶段都由约1-4个连续的每日单位剂量或其等效剂量组成，其中正常剂量雌激素阶段的每日单位剂量都包含与0.5mg或约0.5mg到5.0mg或约5.0mg的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质，而超低剂量雌激素阶段的每日单位剂量包含与0.005mg或约0.005mg到0.5mg或约0.5mg的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质。31.如权利要求30所述的改进方法，其中所述每日单位剂量至少为可口服、经皮、以及含服给药的形式之一。32.如权利要求30所述的改进方法，其包含给药各自含两个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含两个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。33.如权利要求30所述的改进方法，其包含给药各自含三个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含三个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。34.如权利要求30所述的改进方法，其包含给药各自含四个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含四个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。35.如权利要求30所述的改进方法，其中所述显示雌激素活性的物质是选自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-环戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪盐、雌二醇及雌三醇、以及它们的酯、结合马雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述显示孕激素活性的物质选自去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、左炔诺孕酮、d，l-炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙酰基诺孕酯、地诺孕素、曲美孕酮、屈螺酮及诺美孕酮。36.显示雌激素活性的物质在制备药物中的应用，该药物的特征为其是用于雌激素替代，用于向需要这种治疗的雌性给药，该药物包含以正常剂量雌激素阶段及超低剂量雌激素阶段交替排列的多个剂量，所有阶段都由约1-4个连续的每日单位剂量或其等效剂量组成，其中正常剂量雌激素阶段的每日单位剂量都包含与0.5mg或约0.5mg到5.0mg或约5.0mg的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质，而超低剂量雌激素阶段的每日单位剂量包含与0.005mg或约0.005mg到0.5mg或约0.5mg的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质。37.如权利要求36所述的应用，其中所述每日单位剂量至少为可口服、经皮、以及含服给药的形式之一。38.如权利要求36所述的应用，其包含给药各自含两个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含两个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。39.如权利要求36所述的应用，其包含给药各自含三个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含三个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。40.如权利要求36所述的应用，其包含给药各自含四个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含四个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。41.如权利要求36所述的应用，其中所述显示雌激素活性的物质是选自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-环戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪盐、雌二醇及雌三醇、以及它们的酯、结合马雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述显示孕激素活性的物质选自去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、左炔诺孕酮、d，l-炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙酰基诺孕酯、地诺孕素、曲美孕酮、屈螺酮及诺美孕酮。42.一种含有用于向需要雌激素和孕酮替代的雌性给药的改进药物制剂的药包，其包括以正常剂量雌激素阶段与超低剂量雌激素阶段交替排列的多个剂量，所有阶段都由约1-4个连续的每日单位剂量或其等效剂量组成，其中正常剂量雌激素阶段的每日单位剂量都包含与0.5mg或约0.5mg到5.0mg或约5.0mg的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质及与0mg或约0mg到300mg或约300mg的微粉孕酮等效量的显示孕激素活性的物质，而超低剂量雌激素阶段的每日单位剂量包含与0.005mg或约0.005mg到0.5mg或约0.5mg的雌二醇等效的显示雌激素活性的物质以及与50mg或约50mg到300mg或约300mg的微粉孕酮等效的显示孕激素活性的物质。43.如权利要求42所述的药包，其中所述显示雌激素活性的物质是选自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-环戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪盐、雌二醇及雌三醇、以及它们的酯、结合马雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述显示孕激素活性的物质选自去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、左炔诺孕酮、d，l-炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙酰基诺孕酯、地诺孕素、曲美孕酮、屈螺酮及诺美孕酮。44.如权利要求42所述的药包，其中所述显示孕激素活性的物质是基于其与孕激素受体的结合、显示对雄激素受体较弱的亲和力以及对性激素结合球蛋白无亲和力进行选择。45.如权利要求42所述的药包，其中所述每日单位剂量至少为可口服、经皮、以及含服给药的形式之一。46.如权利要求42所述的药包，其包含给药各自含两个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含两个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。47.如权利要求42所述的药包，其包含给药各自含三个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含三个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。48.如权利要求42所述的药包，其包含给药各自含四个每日单位剂量的正常剂量雌激素阶段与各自含四个每日单位剂量的超低剂量雌激素阶段相交替的一系列连续的每日剂量。49.一种用于向需要雌激素和孕酮替代的雌性给药的改进方法，其包括向所述雌性给药以正常剂量雌激素阶段与超低剂量雌激素阶段交替排列的多个剂量，所有阶段都由约1-4个连续的每日单位剂量或其等效剂量组成，其中正常剂量雌激素阶段的每日单位剂量都包含与0.5mg或约0.5mg到5.0mg或约5.0mg的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质及与0mg或约0mg到300mg或约300mg的微粉孕酮等效量的显示孕激素活性的物质，而超低剂量雌激素阶段的每日单位剂量包含与0.005mg或约0.005mg到0.5mg或约0.5mg的雌二醇等效量的显示雌激素活性的物质以及与50mg或约50mg到300mg或约300mg的微粉孕酮等效量的显示孕激素活性的物质。50.如权利要求49所述的改进方法，其中所述显示雌激素活性的物质是选自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-环戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪盐、雌二醇及雌三醇、以及它们的酯、结合马雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述显示孕激素活性的物质选自去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、左炔诺孕酮、d，l-炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙酰基诺孕酯、地诺孕素、曲美孕酮、屈螺酮及诺美孕酮。51.如权利要求49所述的改进方法，其中所述显示孕激素活性的物质是基于其与孕激素受体的结合、显示对雄激素受体较弱的亲和力以及对性激素结合球蛋白无亲和力进行选择。52.如权利要求49所述的改进...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特卡斯珀，吉迪恩科佩尔尼克，泽夫肖汉姆，
申请(专利权)人：罗伯特卡斯珀，吉迪恩科佩尔尼克，泽夫肖汉姆，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]