本发明专利技术涉及一种非肠道应用的，水性溶剂中能溶解的，稳定的，含有环糊精衍生物的药物组合物，其中含有：Ａ）作为活性成分的胃壁细胞质子泵抑制剂或它们的盐或盐的结晶水合物，更具体的是苯并咪唑类药物，如奥美拉唑（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ），兰索拉唑（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ），泮托拉唑（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ），或者为它们的盐或盐的结晶水合物，和Ｂ）环糊精类衍生物，如羟丙基－β－环糊精、丁磺基钠－β－环糊精，和／或Ｃ）任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料。其中质子泵抑制剂：环糊精类衍生物重量比范围为１∶５－１∶２５０。该组合物应用于非肠道途径给药，优选为静脉滴注或静脉推注。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的、非肠道应用的、稳定的、含有环糊精衍生物和胃壁细胞质子泵抑制剂的、可溶解在能用于注射的水性溶剂中的药物组合物。更具体而言，本专利技术涉及新的、可溶解于水性溶剂的固态药物组合物及其在含水溶剂中的溶液，所述的组合物其中含有A.作为活性成分的胃壁细胞质子泵抑制剂或它们的盐或盐的结晶水合物(以下均简称质子泵抑制剂)，更具体的是苯并咪唑类药物，如奥美拉唑(omeprazole)，兰索拉唑(lansoprazole)，泮托拉唑(pantoprazole)，或者为它们的盐或盐的结晶水合物，和B.环糊精类衍生物，如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精，和/或C.任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料其中质子泵抑制剂∶环糊精类衍生物重量比范围为1∶5-1∶250。本专利技术也涉及所述可注射药物组合物的制备和用途。
技术介绍
下列定义适用于整个说明书和权利要求书奥美拉唑(omeprazole)，即5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，结构式如下结构一 结构一奥美拉唑钠(Omeprazole Sodium)，即5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐(或结晶水合物)，结构式如下结构二 结构二兰索拉唑(lansoprazole)，即5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，结构式如下结构三 结构三兰索拉唑钠(lansoprazole Sodium)，即5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐(或结晶水合物)，结构式如下结构四 结构四泮托拉唑(pantoprazole)，即5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，结构式如下结构五 结构五泮托拉唑钠(pantoprazole Sodium)，即5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐(或结晶水合物)，结构式如下结构六 结构六苯并咪唑是奥美拉唑和结构相关物质及其盐类的统称，为胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸(DCAMP)刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。该类药物常有口服途径给药、非肠道途径给药两种。非肠道途径主要是静脉给药，用于急性的消化道溃疡和出血。但是，该类苯并咪唑药物在水中的溶解度很小，且在水中不稳定，它们在弱碱性水溶液中要比中性和酸性水溶液要稳定，所以，市售的注射剂为它们的钠盐制备的无菌粉末，并且采用了含聚乙二醇400(以下简称PEG400)的专用溶剂预先溶解或使用前采用附带的过滤器过滤。而PEG400易产生溶血和刺激性，并且也给临床使用中带来不便。因此，寻找一种在水溶性溶剂中稳定的、水溶的、不含PEG400的、能注射的苯并咪唑药物非常必要。解决该问题，已经有了一些研究。其中的一种方法是加入络合剂，如乙二胺四乙酸二钠(EDTA)(中国申请的专利，公开号CN 1385214A)。并且国内外均在进行奥美拉唑和环糊精之间相互作用的研究。如美国专利6248758，WO 02098423，欧洲专利1018340均公开了奥美拉唑和环糊精之间存在相互作用，环糊精能提高奥美拉唑的稳定性。但这些专利中只是将奥美拉唑和环糊精组合物应用于口服药物领域中，并未提及在非肠道制剂中的应用。
技术实现思路
本专利技术目的是进一步改进苯并咪唑类药物在注射制剂中的溶解度和非肠道给药时苯并咪唑类药物的稳定性，同时尽可能地降低所使用辅料的毒性。更具体的是，进一步改进奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑或者它们的盐在非肠道给药时的稳定性和在水性溶剂中的溶解性。本专利技术涉及新的、可溶解于水性溶剂的固态药物组合物及其在含水溶剂中的溶液，所述的组合物含有A.作为活性成分苯并咪唑类药物，如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑，或者为它们的盐或盐的结晶水合物，和B.环糊精类衍生物，如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精，和/或C.任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料其中质子泵抑制剂∶环糊精类衍生物重量比范围为1∶5-1∶250。其中制备该组合物的方法包括两种第一种是将苯并咪唑类药物，优选它们钠盐(或结晶水合物)，即奥美拉唑钠、兰索拉唑钠、泮托拉唑钠，进一步优选为奥美拉唑钠、泮托拉唑钠溶解于乙醇或水中，然后进行下列步骤中的任一步骤1.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)的水溶液中，混合好后进行干燥(包括冷冻干燥、喷雾干燥、减压干燥、蒸发溶剂)得到固体，或者2.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)和任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料的水溶液中，混合好后进行干燥(包括冷冻干燥、喷雾干燥、减压干燥、蒸发溶剂)得到固体，或者3.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)的水溶液中，混合好后进行除热源、灭菌后封装得到注射液，或者 4.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)和任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料的水溶液中，混合好后进行除热源、灭菌后得到注射液。第二种是将苯并咪唑类药物，优选为奥美拉唑、泮托拉唑溶解于含有任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料(如精氨酸、赖氨酸、葡甲胺等)的水溶液中，然后进行下列步骤中的任一步骤1.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)的水溶液中，混合好后进行干燥(包括冷冻干燥、喷雾干燥、减压干燥、蒸发溶剂)得到固体，或者2.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)和任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料的水溶液中，混合好后进行干燥(包括冷冻干燥、喷雾干燥、减压干燥、蒸发溶剂)得到固体，或者3.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)的水溶液中，混合好后进行除热源、灭菌后封装得到注射液，或者4.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)和任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料的水溶液中，混合好后进行除热源、灭菌后得到注射液。本专利技术另一目的是解决苯并咪唑类药物作为注射剂时的物理稳定性和化学稳定性。即提高主药在水性注射溶剂中的溶解性，和减少主药的降解。其手段是通过使用上述本专利技术药物组合物形式的苯并咪唑类药物。具体实施例方式以例证性方式在下面的实施例中给出本专利技术的细节，而不是限定本专利技术。实施例11)处方表1 2)制备工艺取223.8克羟丙基-β-环糊精，溶解于600毫升注射用水中，调PH9-11，得溶液一。取奥美拉唑钠一水合物4.476克，缓慢溶解于本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种非肠道应用的，水性溶剂中能溶解的，稳定的，含有环糊精衍生物的药物组合物，其特征在于其中含有：Ａ．作为活性成分的胃壁细胞质子泵抑制剂或它们的盐或盐的结晶水合物（以下均简称质子泵抑制剂），和Ｂ．环糊精类衍生物，和／或 Ｃ．任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料其中质子泵抑制剂：环糊精类衍生物重量比范围为１∶５－１∶２５０。
【技术特征摘要】
1.一种非肠道应用的，水性溶剂中能溶解的，稳定的，含有环糊精衍生物的药物组合物，其特征在于其中含有A.作为活性成分的胃壁细胞质子泵抑制剂或它们的盐或盐的结晶水合物(以下均简称质子泵抑制剂)，和B.环糊精类衍生物，和/或C.任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料其中质子泵抑制剂∶环糊精类衍生物重量比范围为1∶5-1∶250。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于质子泵抑制剂为奥美拉唑(omeprazole)，或者为兰索拉唑(lansoprazole)，或者为泮托拉唑(pantoprazole)，或者为它们的盐或者为盐的结晶水合物。3.根据权利要求1-2所述的任一组合物，其特征在于质子泵抑制剂的盐优选为它们的钠盐(包括它们的结晶水合物)，即为奥美拉唑钠(OmeprazoleSodium)，或者为兰索拉唑钠(lansoprazole Sodium)，或者为泮托拉唑钠(pantoprazole Sodium)。4.根据权利要求1-3所述的任一组合物，其特征在于环糊精类衍生物为羟丙基-β-环糊精...
【专利技术属性】
技术研发人员：尹晓峰，
申请(专利权)人：尹晓峰，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]
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