外用组成物制造技术

本发明专利技术目的为提供皮肤渗透性好的皮肤外用组成物，其含有稳定性好、在生物体内被持续利用、抗氧化作用强、皮肤刺激性小的抗坏血酸衍生物。其特征在于，它含有式（Ⅰ）所示的２－Ｏ－（β－Ｄ－吡喃型葡萄糖基）抗坏血酸或其对人体安全的盐或酯和曲霉或其处理物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及皮肤外用剂，更详细地说，涉及对皮肤具有显著美白效果如可防止日晒后产生色素沉着等的化妆品、医药外用品等皮肤外用剂。
技术介绍
在医药品、医药外用品(如软膏剂)及化妆品(如乳液、雪花膏、化妆水、面膜、凝胶、粉底)等皮肤外用剂中，为了赋予其特定的药效，通常添加药效成分。例如，为了防止日晒等引起的皮肤变黑和黑色素沉积过多产生的褐斑、雀斑等现象，可添加诸如异极矿等或L-抗坏血酸类、对苯二酚糖苷、肉桂醛、胎盘素等美白成分。其中，抗坏血酸类作为稳定性高、可促进胶原蛋白合成、清除活性氧、抑制端粒基因缩短、诱生皮肤组织的极佳美白因子，被广泛地应用于医药品、化妆品、食品、饲料等中。另一方面，由于一般的L-抗坏血酸衍生物易氧化分解，在制剂中不稳定，因此不能直接使用。以其稳定化为目的的提案有至少含有一种碱离子水中的抗坏血酸衍生物或其盐的组成物(专利文献1)、L-抗坏血酸-2-磷酸盐(专利文献2)、α-糖基-L-抗坏血酸(专利文献3、专利文献4)。但其作用、效果并不另人满意。即存在这样的问题虽然确保了其稳定性，但尤其当仅使用这些抗坏血酸类及其衍生物的盐类时，其吸收性不好。还存在这样的问题虽然采用诸如通过电排斥力使离子性物质向皮肤深部渗透的离子导入法(离子导入仪)、空穴抑制型超声波导入法(超声波导入仪)、IPL(闪频可见光)等使抗坏血酸衍生物易于渗透进入皮肤的方法，但需要特殊的仪器。另一方面，外用剂组成物中含有的经皮吸收促进剂已知有如专利文献5中所示的二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、甲基癸基亚砜等，其他还有如专利文献6中所示的与低级烷基酰胺形成的组合物(如二甲基乙酰胺与乙醇、异丙醇、棕榈酸异丙酯形成的组合物)、如专利文献7中所示的2-吡咯烷酮与适当的油性物质形成的组合物，上述油性物质如直链脂肪酸与碳原子数为2～6的醇形成的酯。但这些公知的经皮吸收促进剂均对皮肤有刺激性，有可能引起皮肤发红和水肿等。专利文献1日本特开2000-351905号公报专利文献2日本特开2000-143485号公报专利文献3日本特开2002-53450号公报专利文献4日本特开2002-121115号公报专利文献5美国专利第3551554号说明书专利文献6美国专利第3472431号说明书专利文献7美国专利第4017641号说明书
技术实现思路
本专利技术提供皮肤渗透性好的皮肤外用组成物，其含有稳定性好、在生物体内可被持续利用、抗氧化作用强、皮肤刺激性小的抗坏血酸衍生物。本专利技术者们对上述以往的技术问题进行了种种研究后，成功研制出新型化合物2-O-(β-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸、其盐及其酯(以下也简称为本专利技术的抗坏血酸衍生物)，发现其稳定性好、在生物体内可被持续利用、抗氧化作用强、皮肤刺激性小。本专利技术者们还发现本专利技术抗坏血酸衍生物可用作化妆品或医药外用品等皮肤外用剂。此外，为了改善本专利技术抗坏血酸衍生物作为皮肤外用剂使用时的皮肤渗透性，本专利技术者们进行了种种研究，意外发现本专利技术抗坏血酸衍生物与曲霉或其处理物组合使用时，其皮肤渗透性得到显著改善。即发现了曲霉或其处理物可提高本专利技术抗坏血酸的皮肤渗透性。皮肤由最外层约0.01mm的角质层、角质层下约0.1mm的表皮及表皮下约0.1mm～1.3mm的真皮构成，即使将抗坏血酸或抗坏血酸衍生物用于皮肤，其向皮肤组织的渗透转移也不一定好。但是，如果将本专利技术抗坏血酸衍生物与曲霉或其处理物的组合用于皮肤表面时，本专利技术抗坏血酸衍生物被迅速吸收至真皮层，在真皮层被缓慢分解成维生素C并长时间释放出维生素C，生物体内的利用率高。本专利技术者们还研究了本专利技术新型化合物2-O-(β-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸的活性，结果发现与2-O-(α-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸相比其稳定性提高了，且在生物体内可被持续利用等，作为前体维生素C极为有用。即，本专利技术涉及(1)一种外用组成物，其特征在于，它含有式(I)所示的2-O-(β-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸或其对人体安全的盐或酯和曲霉或其处理物；[化1] (2)上述(1)所述的组成物，其特征在于，其为化妆品或医药外用品；(3)上述(1)或(2)所述的组成物，其特征在于，上述(1)中式(I)所示的2-O-(β-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸是从植物体提取出来的2-O-(β-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸；(4)上述(3)所述的组成物，其特征在于，植物体为茄科植物；(5)上述(3)或(4)所述的组成物，其植物体为枸杞、枸杞的鲜果或干燥果实；(6)上述(1)～(5)中任意一项所述的组成物，其特征在于，曲霉属于曲霉属(Aspergillus)；(7)上述(1)～(6)中任意一项所述的组成物，其特征在于，曲霉属于米曲霉(Aspergillus oryzae)、白曲霉(Aspergillus kawachii)或黑曲霉(Aspergillus awamori)；(8)一种配套组合物，其特征在于，含有上述(1)中式(I)所示的2-O-(β-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸或其对人体安全的盐或酯的组成物与含有曲霉或其处理物的组成物的配套组合物；(9)一种组成物，其特征在于，含有上述(8)所述配套组合物用的2-O-(β-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸或其对人体安全的盐或酯的组成物；(10)一种皮肤渗透增强剂，其特征在于，其为以含有曲霉或其处理物为特征的2-O-(β-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸或其对人体安全的盐或酯皮肤渗透增强剂。本专利技术可提供皮肤渗透性好的皮肤外用组成物，其含有稳定性好、在生物体内可被持续利用、抗氧化作用强、皮肤刺激性小的抗坏血酸衍生物。附图说明图1显示2-O-(β-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸对紫外线B波(UVB)照射引起的人皮肤表皮角质形成细胞(HaCaT)死亡的保护作用。图2显示2-O-(β-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸对人皮肤角质形成细胞的细胞内抗坏血酸浓度的影响。图3显示2-O-(β-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸对人真皮成纤维细胞(NHDF)胶原蛋白合成的促进作用。具体实施例方式本专利技术中使用的2-O-(β-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸的制造方法有从植物或其处理物提取的方法、化学合成或酶法等。从植物提取的方法是从茄科植物或其处理物，特别是从枸杞、枸杞的鲜果或干燥果实提取。下面举例说明本专利技术抗坏血酸衍生物及含有本专利技术抗坏血酸衍生物的组成物的优选制造方法。本专利技术2-O-(β-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸的合成中间体为2-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸。该中间体为2-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸可按下述步骤合成。即，按文献已知的方法(J.Med.Chem.，31，793，1988)，将市售5，6-O-异亚丙基抗坏血酸的3位羟基选择性苄醚化，得到3-O-苄基-5，6-O-异亚丙基抗坏血酸。将该3-O-苄基化合物作为配基，按一般的糖基化反应使其β-糖苷化，可得2-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖基)-3-O-苄基-5，6-O-异亚丙基抗坏血酸。例如，将(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖基)碳酸酯(小村啓，东京工业大学博士论文，1977年)与3-O-苄基化合物同时在非极性溶剂中或无溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种外用组成物，其特征在于，它含有式（Ⅰ）所示的２－Ｏ－（β－Ｄ－吡喃型葡萄糖基）抗坏血酸或其对人体安全的盐或酯和曲霉或其处理物。［化１］＊＊＊（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2003-6-26 183610/20031.一种外用组成物，其特征在于，它含有式(I)所示的2-O-(β-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸或其对人体安全的盐或酯和曲霉或其处理物。[化1]2.根据权利要求1所述的组成物，其特征在于，其为化妆品或医药外用品。3.根据权利要求1或权利要求2所述的组成物，其特征在于，权利要求1中式(I)所示的2-O-(β-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸是从植物体中提取出来的2-O-(β-D-吡喃型葡萄糖基)抗坏血酸。4.根据权利要求3所述的组成物，其特征在于，其植物体为茄科植物。5.根据权利要求3或权利要求4所述的组成物，其植物体为枸杞、枸杞的鲜果或干燥果实。6.根据权利要求1～5中任意一项所述的组成物，其特征在于，曲霉属于曲霉...

【专利技术属性】
技术研发人员：前田满，中尾正宏，深见治一，
申请(专利权)人：三得利株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]