维生素E烟酸酯脂质微球注射液及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种含维生素Ｅ烟酸酯的脂质微球注射液及其制备方法。本发明专利技术的制剂应用界面膜载药原理，大大提高了水中不溶药物维生素Ｅ烟酸酯在乳剂中的载药量和稳定性，并降低了其毒性，提高了靶向性和病人顺应性。本发明专利技术的维生素Ｅ烟酸酯在油水两相的界面膜及油相中分布量可达８０～９８％。本制剂作为一种降血脂药物的新制剂，其优点为低毒性、靶向性、缓释性和高效性。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药制药领域，特别涉及一种含有维生素E烟酸酯的脂质微球注射液(水包油乳剂)及其制备方法。
技术介绍
维生素E烟酸酯(Vitamin E nicotinate，Tocopheryl nicotinate)是由两种人体所必需的重要维生素—维生素E和烟酸缩合而成的酯类化合物，是一种新型微循环活化剂。维生素E烟酸酯能直接作用于血管壁，舒张周围血管，促进脑、皮肤、肌肉的血液循环，持久而稳定的增加血流量，对激肽酶引起的毛细血管通透性亢进有特异性抑制作用，并能抑制胆固醇的合成，防止胆固醇沉积于血管壁，促进胆固醇排泄，其在临床上广泛用于冠心病、高脂血症、脑动脉硬化、动脉硬化、脑震荡或脑创伤后遗症、中心性视网膜炎及血液循环障碍所引起的各种疾病；也用于脂质代谢异常、高血压和冠状动脉供血不全等。现对维生素E烟酸酯的临床应用综述如下1、冠心病。维生素E烟酸酯具有β受体阻滞剂降低心肌耗氧量的作用，并能提高血中氧分压，促进冠状动脉侧枝循环开放，增加血管壁弹性，提高迷走活性，减慢心率，减轻心脏前后负荷；促进微循环，调节脂质代谢，抑制血小板凝聚，促进纤溶活性的作用。从改善冠心病的冠脉储备及改善冠心病的交感与迷走神经的平衡角度来看，该药在治疗冠心病方面有较好作用。临床研究观察了维生素E烟酸酯对冠心病心率变异的影响，选择冠心病患者并采用随机单盲对照试验，治疗组与对照组均以硝酸盐制剂、阿司匹林、降心肌耗氧和/或钙离子拮抗剂等常规药物治疗，治疗组另加用维生素E烟酸酯，治疗前后分别检测心率变异标准差各一次，根据标准差增加的平均数，采用统计学方法对两组标准差进行对比，结果显示，治疗组与对照组相比，隐匿性冠心病、心绞痛、心肌梗死标准差均存在显著性差异(P＜0.01)，说明维生素E烟酸酯可提高冠心病患者心率变异，从而减少冠心病患者的猝死率。前瞻性流行病学资料也表明，无论男女，补充维生素E均可降低冠心病的危险性。2、高脂血症。维生素E及其酯类对胆固醇的生物合成有抑制作用并促进胆固醇的排泄，降低其在血管壁的沉积。因此，服用维生素E及其酯类在一定程度上可抑制动脉粥样硬化等疾病。临床上用维生素E烟酸酯胶囊治疗高脂血症，治疗组服用维生素E烟酸酯胶囊，0.2g/次，3次/日，疗程为3个月；对照组服用月见草油胶丸，1.5g/次，2次/日。结果表明，治疗组血清胆固醇(CH)治疗前后的平均下降率为13.7％，对照组为7.8％，经统计学处理，P＜0.01，差异有显著性；治疗组血清甘油三酯(TG)治疗前后的平均下降率为11.2％，对照组为3.86％，经统计学处理，P＜0.01，差异有显著性。维生素E烟酸酯以降CH为主，降TG作用较小，降脂作用温和持久。3、脑出血后遗症。临床上采用维生素E烟酸酯治疗脑出血后遗症，随机将脑出血后遗症患者分为治疗组例和对照组，对照组采用脑复康片、维脑路通片治疗，治疗组加用中国吉林通化方大制药有限公司生产的维生素E烟酸酯胶囊，2粒/次，3次/日，6周为1个疗程，服药2个疗程后进行测试。结果显示，治疗组有效率为89.06％，对照组有效率为72.22％，经统计学处理后，P＜0.01，具有显著性差异。表明维生素E烟酸酯治疗脑出血后遗症效果显著。4、脑供血不足。现有研究结果表明，应用维生素E烟酸酯治疗脑供血不足患者，其中有表现为头胀者、头痛者、头晕者，对表现为头胀症状较轻者，服用维生素E烟酸酯，0.1g/次，3次/日；头痛、头晕症状较重者，0.2g/次，3次/日，均服用1周。结果显示，头胀、头痛、头晕患者治疗的总有效率分别为94.6％、88.6％、86.2％。其原因是维生素E烟酸酯能够扩张毛细血管，扩张血管，具有活血化瘀，抑制过氧化脂质的产生，降低血脂，提高氧利用度，加速血流速度，从而改善脑部供血不足以引起的一系列临床症状。5、高血压、脑动脉硬化、动脉硬化等。维生素E烟酸酯对血液流变性有明显影响，也就是洗对高血压、脑动脉硬化等高粘滞血症作用更为突出。有人研究观察了高血压、脑动脉硬化等高粘滞血症的病人用维生素E烟酸酯胶囊治疗前后血液流变性的改变。应用哈尔滨制药六厂生产的维生素E烟酸酯胶囊，口服200mg/次，3次/日，疗程为3个月，观察治疗前后血液流变性的变化，结果显示，治疗前后血液粘度(nb)和微循环滞留时间(MST)有高度显著性差异(P＜0.01)，红细胞压积(HCT)、血浆粘度(np)、还原粘度(nr)有显著差异(P＜0.05)。维生素E烟酸酯能持续稳定地增加血流量，特异性地抑制激肽酶的毛细血管透过性，释放激肽，降低血压。另有研究表明，以维生素E烟酸酯胶囊对257例患者进行临床观察，发作初期口服200mg/次，3次/日；当症状改善后改为100mg/次，3次/日。结果，治疗脑动脉硬化、动脉硬化(包括伴随脑栓形成、高血压、高血脂)，有效率为91.91％；治疗脑外伤及脑外伤后遗症，有效率为88.00％；治疗其他如冠心病、高血压、慢性肾炎，有效率为85.71％。Stephens等曾报道，口服维生素E也能减少冠状动脉粥样硬化患者非致命性心肌梗死的发生率，而且维生素E的耐受性极好。此外，维生素E烟酸酯在治疗眼科疾病(视网膜病变、角膜切削术等)和耳部疾病如老年性耳鸣等方面可改善眼耳血流动力学，通常作为治疗此类疾病及其相关疾病的常用药。维生素E烟酸酯具有自己独到的优点，其代谢形式决定了它高度的安全性。维生素E烟酸酯是维生素E和烟酸在特定的工艺条件下经酯化而形成的化合物，它不但具有维生素E和烟酸的各自生理作用，而且比两者单用或合用时具有更稳定、持久的药理作用，而且因其毒性低、副作用小，对心肝肾及造血功能均无不良影响，具有高度安全性，尤其适用于老年患者。而单独使用烟酸时，不良反应有面部潮红、瘙痒，另有消化道刺激症状，剂量可致血糖升高，尿酸增加和肝功能异常，这在一定程度上限制了它的使用。与烟酸相比，维生素E烟酸酷进入人体后，在酯酶的作用下，水解释放出维生素E与烟酸，较单独的维生素E性质稳定，较单独的烟酸副作用小，同时烟酸成酯后脂溶性强，更容易通过血脑屏障，可对脑部疾病达到治疗效果。另由于维生素E和烟酸的释放速度缓慢，这就减轻了烟酸突然释放对肠胃的刺激，另一方面烟酸在血中的药浓度能更持久的维持，使得其在较小的剂量就发挥了有效的作用。临床应用表明，维生素E烟酸醋的肝肾毒性可以忽略。它高度的安全性是作为长期药物干预的前提。此外它水解后在血液中同时存在维生素E、烟酸及维生素E烟酸醋三种物质，不仅它们分别发挥出各自的作用，而且还有协同作用，增强了疗效，扩大了治疗范围，为较理想的微循环活化剂和调血脂药，因而越来越引起医药界的高度重视，其临床应用更加广泛，前景日趋广阔。而目前国内有关维生素E烟酸酯的剂型很单一，几乎全为口服胶囊剂，用药剂量较大，口服后出现消化道刺激症状，不利于该药物的推广利用，但该药又几乎不溶于水，很难制成普通注射剂。脂肪乳剂作为肠外能量的重要补给方式应用于临床已近半个世纪。1920～1930年间，日本学者曾用蓖麻油为原料、卵磷脂为乳化剂，首先人工合成脂肪乳剂试用于动物；美国50年代推出了以棉花籽油为基础的Lipomul应用于病人但均因严重毒性而未能推广。1964年，美国停止生产和应用脂肪乳剂。但在欧洲，以Wretling为代表的一批学者不懈地本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种维生素Ｅ烟酸酯脂质微球注射液，其特征在于：其组成的重量百分比为：油相５％～３０％，维生素Ｅ烟酸酯０．１％～１５％，表面活性剂０．５％～５％，其余为注射用水。

【技术特征摘要】
1.一种维生素E烟酸酯脂质微球注射液，其特征在于其组成的重量百分比为油相5％～30％，维生素E烟酸酯0.1％～15％，表面活性剂0.5％～5％，其余为注射用水。2.根据权利要求1所述的维生素E烟酸酯脂质微球注射液，其特征在于其中所述的油是矿物油、植物油、动物油、精油或合成油，以及其中任几种的混合物；表面活性剂为磷脂、吐温、普朗尼克、司盘、油酸钠、油酸、胆酸、去氧胆酸以及其中任几种的混合物。3.根据权利要求2所述的维生素E烟酸酯脂质微球注射液，其特征在于其中所述的油是石油、石油衍生的油、种子或坚果中的油，并包含干性油、半干性油；不干性油和可用作皂料的油；牛羊脂、猪油、硬脂酸的脂肪；鱼油、油酸、鲸蜡油、液状脂肪油以及其中任几种的混合物；所述的表面活性剂为卵磷脂，豆磷脂，油酸钠，油酸、吐温20，吐温40，吐温60，吐温80，吐温85，普朗尼克F68；所述司盘选自司盘20，司盘40，司盘60，司盘65，司盘80，司盘85，以及其中任几种的混合物。4.根据权利要求3所述的维生素E烟酸酯脂质微球注射液，其特征在于其中所述的油是脂肪、蜡基烃、芳香烃；精制石蜡油、亚麻子、桐油、红花油、大豆油、蓖麻油、棉籽油、椰子油、棕榈油、橄榄油、棉籽油、谷物油、花生油、鳕鱼肝，鲨鱼肝油；单、双、三甘油酯；中等链长的三甘油酯；长链脂肪酸甘油酯、中链脂肪酸甘油酯；以及其中任几种的混合物；所述表面活性剂为卵磷脂，豆磷脂，油酸钠，油酸、吐温20，吐温40，吐温60，吐温80，吐温85，普朗尼克F68；所述司盘为司盘20，司盘40，司盘60，司盘65，司盘80，司盘85；以及其中任几种的混合物。5.根据权利要求4所述的维生素E烟酸酯脂质微球注射液，其特征在于其中所述的油所述的油是红花油、大豆油、玉米油、中链脂肪酸甘油三酯、薏苡仁油、鸦胆子油；以及其中任几种的混合物；所述表面活性剂是卵磷脂、豆磷脂、油酸、油酸钠、普朗尼克F68、吐温80、司盘20；以及其中任几种的混合物。6.根据权利要求1、2、3、4、和/或5所述的维生素E烟酸酯脂质微球注射液，其特征在于其中还含有重量百分比为0.5％～5％的渗透压调节剂。7.根据权利要求6所述的维生素E烟酸酯脂质微球注射液，其特征在于其中还含有重量百分比为0.001％--1％的金属螯合剂。8.根据权利要求7所述的维生素E烟酸酯脂质微球注射液，其特征在于其中还含有重量百分比为0.01％至0.2％抗氧剂。9...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐星，赵少春，漆新国，
申请(专利权)人：唐星，赵少春，漆新国，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]