弹性蛋白酶抑制剂在制备保护脑出血药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及弹性蛋白酶抑制剂新的医学用途更具体涉及中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司他在制备预防或／和治疗脑出血药物中的运用。西维来司他是以注射形式，主要选自冻干粉针和注射液。动物研究显示，西维来司他对脑出血具有保护作用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及弹性蛋白酶(neutrophil elastase，NE)抑制剂新的医学用途，更具体涉及中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司他在制备预防或/和治疗脑出血药物中的运用。
技术介绍
脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)系指非外伤性的脑实质内出血，脑出血后除了血肿本身的占位性损害外，尚有周围脑组织血液循环障碍、局部脑出血流量的下降、代谢紊乱、炎症反应等，从而导致周围细胞的损伤和脑水肿，造成神经功能的缺损。脑卒中是临床常见急症，多见于中老年患者，随着人口老龄化的日趋明显，本病的发病率也日趋攀升，出血性脑卒中约占脑卒中患者的10％-20％。脑出血具有起病急，变化快，致伤残率及病死率高的特点，严重影响患者的生存生活质量。另外，颅脑外伤致脑出血是临床常见的急症，在平时，在工伤、交通事故引起的颅脑外伤十分常见，在战时，各种武器及恶劣的战场环境均有可能导致颅内出血。在我国，每年脑外伤的发生率为千分之二，颅内血肿是颅脑损伤中最多见而且最危险的继发病变，其发生率约占闭合性颅脑损伤的10％，但在重型颅脑损伤中几乎有半数病人并发颅内血肿，常因诊断处理不及时而威胁病人生命。颅脑外伤致脑出血和出血性脑卒中虽有一定的差异，但二者的治疗有很多相似之处。脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)病情的恶化往往与ICH后继发的脑水肿、炎症反应、血肿周围组织能量代谢紊乱及氧自由基的损伤有关。有学者也观察到炎症反应中白细胞释放的弹性蛋白酶(NE)在ICH后脑损伤的过程中具有明显的作用。现代医学对出血性脑血管疾病及外伤引起的颅内血肿治疗约10-40％可进行手术治疗，其他大多只能进行内科综合治疗。其中，对于炎症反应而产生的炎症介质如细胞因子、自由基、弹性蛋白酶，会促使炎症继续，从而进一步损伤脑组织、细胞和神经，其中弹性蛋白酶的增多，引起弹性蛋白、蛋白多糖和胶原的降低导致组织、细胞和血管基底膜损伤。因此，如何控制弹性蛋白酶以防脑细胞、组织进一步受损也是人们积极寻求的方法之一。经我们研究发现，弹性蛋白酶抑制剂在脑缺血或脑出血时能抑制弹性蛋白酶的产生及其活性，具有保护脑组织、细胞的作用，可避免炎症继续发展引起大脑损害。人中性弹性蛋白酶(下文有时简称为弹性蛋白酶)是在感染或者炎性疾病情况下出现的嗜中性白细胞颗粒大量释放的一种丝氨酸蛋白酶。弹性蛋白酶是一种水解蛋白的酶，所述水解的蛋白例如为弹性蛋白、胶原蛋白、蛋白多糖、纤连蛋白等，这些蛋白构成例如肺、软骨、血管壁、皮肤等的活体结缔组织间质。另外，已经阐明弹性蛋白酶也作用于其他蛋白质或细胞。在活体内，弹性蛋白酶保持活体动态平衡，同时其活性受控于内源性抑制蛋白质，例如α1-蛋白酶抑制剂、α2-巨球蛋白、分泌的白细胞蛋白酶抑制剂等。但是，当由于炎症部位弹性蛋白酶过度释放或者抑制剂水平降低引起弹性蛋白酶和内源性抑制剂之间失去平衡时，不能控制弹性蛋白酶活性，因而导致组织损伤。弹性蛋白酶(NE)可能参与的疾病有例如肺气肿、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、特发性间质性肺炎(IIP)、囊性肺纤维化、慢性间质性肺炎、慢性支气管炎、慢性窦肺感染、弥散性全细支气管炎、支气管扩张、哮喘、胰腺炎、肾炎、肝衰竭、慢性类风湿性关节炎、关节硬化、骨关节炎、银屑病、牙周炎、动脉硬化、器官移植排斥反应、早产儿羊膜破裂、大疱皮肤病、休克、脓毒症、全身性红斑狼疮(SLE)、节段性回肠炎、弥散性血管内凝血(DIC)、局部缺血再灌注性组织损伤、角膜损伤等。弹性蛋白酶抑制剂抑制弹性蛋白酶的活性及产生，目前，弹性蛋白酶抑制剂尤其是中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂已在肺损伤、胰腺炎、肾炎、局部缺血再灌注性组织损伤的研究中显示出组织保护作用。但弹性蛋白酶抑制剂尤其是中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂用于脑出血引起的脑组织和脑细胞的损伤的治疗和预防的研究没有文献报道。本专利技术人经研究发现，中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂对脑出血具有保护作用，尤其对弹性蛋白酶引起的组织损伤具有很好的保护效果。为此，完成本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种预防和/或治疗脑出血的新方法，具体提供了弹性蛋白酶抑制剂尤其是中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的新用途，即中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂在保护脑出血药物中的运用。更具体是指西维来司他或其可药用盐或其药用衍生物，其药用盐优选西维来司他钠，这里所说的西维来司他钠是四水合物形式。所说的保护脑出血是指用于治疗和(或)预防脑出血，减少出血和出血后引发的继发性脑组织和脑细胞的损伤。本专利技术所说的运用是指西维来司他钠以注射剂的形式，优选冻干粉针和注射液。优选冻干粉针，每单剂含西维来司他钠50-500mg、优选100-300mg。西维来司他钠的日剂量范围为5-1500mg，优选10-1000mg，更优选10-500mg。上述所说的注射剂还包括药用辅料，如赋形剂、增溶剂、助溶剂、PH调节剂、抗氧剂等。赋形剂乳糖、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、水解明胶、甘氨酸、谷氨酸、右旋糖酐、氯化钠等其中一种或几种的混合物，0.01％～50％(w/v)。助溶增溶剂聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、β-环糊精、HP-β-环糊精，甘油，0.001％～30％(w/v)。pH调节剂磷酸及磷酸盐(磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸钾)、碳酸及碳酸盐(碳酸氢钠、碳酸钠)、柠檬酸及柠檬酸盐(柠檬酸二钠、柠檬酸钠)、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、甘氨酸、甘氨酸钠、去氧胆酸、去氧胆酸钠、氢氧化铵、醋酸及醋酸钠，0.001％～30％(w/v)。抗氧剂亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C，0.001％～20％(w/v)。络合剂EDTA-CaNa，EDTA-2Na，0.001％～20％(w/v)。溶剂水、乙醇、丙二醇、多元醇等一种或几种混合溶剂。以上所述中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂还包括替法可近(tifacogin)、人α1-蛋白酶抑制剂(human alpha-1-proteinase inhibitor)、AE-3763、depelestat、厄多司坦(erdosteine)、elafin、ABT-491、SLAPI、TAPI、FK-706、ICI-200880、ZD-0982、ZD-8321、BI-L-45XX、BI-RA-260、ONO-6818、DF-1283、GW-311616、ALP-242、eglin、氯德拉苯(lodelaben)、SSR-69071、FR-134043、FR-901451、AAPbV、CE-0137、AN-090、NX-21909、Ro-31-3537、米地司坦(midesteine)、L-658758、L-659286、L-680833、L-683845、orazipone、FCE-28204、PBI-1101、MDL-100948A、MDL-104238、MDL-27324、SR-26831、SR-268794、LEX-001、LEX-032、TEI-8362、SPAAT或其可药用的衍生物。在这些中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂中优选西维来司他钠或其可药用的衍生物，通常使用西维来司他钠的四水合物形式。西维来司他钠(sivelestat sodium)的分子式为C20H21N本文档来自技高网...

【技术保护点】
弹性蛋白酶抑制剂在制备预防和／或治疗脑出血药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.弹性蛋白酶抑制剂在制备预防和/或治疗脑出血药物中的应用。2.权利要求1的应用，其中弹性蛋白酶抑制剂是西维来司他或其可药用盐或其可药用衍生物。3.权利要求2的应用，其中所说的西维来司他的可药用盐为西维来司他钠。4.权利要求3的应用，其中所说的西维来司他钠是四水合物形式。5.权利要求2～4的任一所述的应用，所说的西维来司他钠是注射剂形式。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：邓杰，叶文润，董志，曾凡新，刘全，罗杰，
申请(专利权)人：重庆医药工业研究院有限责任公司，上海复星医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]