益心酮分散片及其制备方法技术

一种益心酮分散片，是先把微粉化至３００目以下的益心酮与乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠和部分羧甲基淀粉钠制成粒径小于０．５ｍｍ的崩解微粒，然后再加入硬脂酸镁和剩余的羧甲基淀粉钠压制成分散片。服用后，分散片很快崩解成粒径０．５ｍｍ左右的崩解微粒，接着这些崩解微粒再迅速地二次崩解为细小的益心酮微粉，从而提高了片剂的崩解速度，其崩解时限小于２分钟，药物溶出速度快，生物利用度高，其５分钟的溶出度达８７％以上。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有益心酮的药物组合物，是关于一种益心酮口服制剂的改进技术。
技术介绍
下列定义适用于整个说明书和权利要求书益心酮是由山楂叶提取的山楂总黄酮的通用名，已记载于中国药典2000年版一部563页。内加羧甲基淀粉钠是指在制备益心酮崩解微粒时，所加入的羧甲基淀粉钠，包含于每颗崩解微粒之中。外加羧甲基淀粉钠是指制成的益心酮崩解微粒，在制备成益心酮分散片时，再次加入的羧甲基淀粉钠，它处于每颗益心酮崩解微粒之外，分布于各颗崩解微粒之间。益心酮是由山楂叶中提取的总黄酮。山楂叶是蔷薇科植物山里红(CrataegusPinnatifida Bge.Var.majqr N.E.Br.)或山楂(C.Pinnatifida Bge.)的干燥叶。山楂叶早在东晋时代就有入药治病的记载，《本草纲目》载“山楂茎叶煮汁治漆疮”，《中药大辞典》记载“叶和花泡茶服可治疗高血压”。山楂化学成分的研究始见于1921年Anon，直至50年代研究较少，多集中在所含的维生素、鞣质和三萜类等成分。50年代以后，发现山楂中所含的黄酮类成分对心血管系统有明显的药理活性。在此研究和应用的基础上，60年代开始对山楂叶中的化学成分进行研究，尤其是黄酮类成分，到目前为止，报道的黄酮类成分有40余种。山楂叶入药治病早有记载，现代药理研究表明山楂黄酮对心血管系统有多方面的作用①降压；②增加冠脉流量；③降低胆固醇；④耐缺氧；⑤强心等。因此山楂果、叶和花提取物的制剂不断出现，用于临床。在国外50年代有报道西德Kavlstuhe schwabe药厂研制生产注射剂Crataegutt和糖衣片Crataegutt用于临床，治疗冠心病、心肌梗塞等。西德Salzgitter Schapty Brummer化学制药厂研制的注射剂Esbertcdrd用于临床，治疗冠脉循环疾病和心绞痛等。60年代报道英国研制的片剂Hawthorn和注射剂Esbericard用于临床治疗高血压、老年性心脏衰弱、冠心病、高血脂等症。70年代保加利亚也研制了类似制剂Crataemon用于临床治疗冠心病，并在许多国家申请了专利。日本三株式会社生产的类似制剂具有增强心肌收缩力、增强冠脉流量并有调节血压、利尿等作用，适用于轻度的心力衰竭，其特点是没有蓄积作用。国外这些制剂在临床上应用至今，历经不衰。日本和欧美一些国家还将山楂叶提取物作为食品添加剂和保健品使用，深受广大消费者欢迎。国内80年代中期开始有山楂叶提取物制剂即心安胶囊，临床治疗高血压、心绞痛、冠心病、高血脂等症。90年代山西太原制药二厂研制了益心酮片，具有活血化瘀、宣通心脉、理气舒络之功效。用于胸闷憋气、心悸健忘、眩晕耳鸣及冠心病、心绞痛、高血脂和脑动脉供血不足等症。现有剂型中片剂，依照《中国药典》2000年版规定，其溶出度为45min达标示量的70％即为合格。崩解和溶出速度缓慢，影响了该药物的充分吸收和生物利用度。液体制剂虽然吸收快，但使用不方便，且稳定性差，包装、运输、储存均不方便。因此有必要开发使用方便、吸收快，生物利用度高的新型益心酮制剂，更好地满足临床需要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种服用方便，吸收快，生物利用度高的益心酮口服分散片制剂及其加工技术。本专利技术以缩短片剂崩解时间、提高其溶出度入手，来提高人体对益心酮的吸收和生物利用度。本专利技术的解决方案是把益心酮配制成一种可迅速崩解的益心酮分散片。由于主药性质的差异对于分散片的崩解速度有很大的影响，因此要根据主药的特性来设计每种分散片的组份。片剂和分散片的崩解速度测定均依据中国药典2000年版中的规定进行。本专利技术所述的分散片是由益心酮、崩解剂羧甲基淀粉钠、助悬剂微晶纤维素、粘合剂聚乙烯吡咯烷酮、润滑剂硬脂酸镁及表面活性剂十二烷基硫酸钠等组分组成。其组分含量，以重量百分数计为5.0～30.0wt％的益心酮，3.0～7.0wt％的羧甲基淀粉钠，15.0～30.0wt％的微晶纤维素，40.0～75.0wt％的乳糖，0.5～1.0wt％的硬脂酸镁，0.3～1.5wt％的十二烷基硫酸钠，1.0～3.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮。本专利技术以羧甲基淀粉钠为崩解剂，选用的羧甲基淀粉钠其置换度通常为0.3-0.5左右，溶胀度为5ml/g。试验表明，羧甲基淀粉钠加入量少于3.0wt％，对崩解速度的影响不明显；而加入量大于8％，反而会延长崩解时间，可能是因为羧甲基淀粉钠部分水解后产生胶状物质所致。因此本专利技术选用的羧甲基淀粉钠加入量为3.0-7.0wt％。本专利技术以微晶纤维素为混悬剂。微晶纤维素是由吡喃环D-葡萄糖构成的直链多糖，其聚合度为200，溶胀度为3.4ml/g。微晶纤维素它具有良好的流动性和崩解作用，遇水可迅速崩解形成均匀的粘性混悬液，具有崩解剂和混悬剂双重作用。然而实验表明，片剂的崩解时间也和微晶纤维素的加入量有关，试验结果见表1。表1崩解剂比例与崩解时间的关系 从表1可以看出，羧甲基淀粉和微晶纤维素的加入量过大，会延长崩解时间，可能是因为羧甲基淀粉钠和微晶纤维素遇水变稠的原因。外加的羧甲基淀粉钠用量对崩解时间影响较大，微晶纤维素的用量对崩解时间的影响较羧甲基淀粉钠为小。进一步对羧甲基淀粉钠和微晶纤维素的加入比例作了优化试验选择，结果见表2表2崩解剂比例的部分优化结果 所以本专利技术选用微晶纤维素的含量为15-30wt％，而羧甲基淀粉钠与微晶纤维素的最佳重量比为1∶4-1∶5。通过实验筛选确定羧甲基淀粉钠的内加量为1.5-4.5wt％，外加量为2.0-3.6wt％为宜。如此制成的益心酮分散片，可在2分钟内完全崩解。本专利技术选用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量为25000-40000。聚乙烯吡咯烷酮亲水性强，使用这种粘合剂可使片剂崩解加快，有利于药物的溶出。表面活性剂十二烷基硫酸钠具有增溶作用，它与聚乙烯吡咯烷酮同时使用，可促进片剂的崩解和药物的溶出。本专利技术分散片的配制方法是首先把益心酮微粉化至300目以下，乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等均过100目筛；将聚乙烯吡咯烷酮溶于70％乙醇，配制成5％聚乙烯吡咯烷酮醇溶液，再加入十二烷基硫酸钠，令其浓度为1％，制成两者的混合溶液，保存备用。接着将益心酮依次先与部分羧甲基淀粉钠，以等量递加法混匀，再与微晶纤维混匀，以消除益心酮微粉之间的静电吸附，使益心酮与崩解剂充分混匀，最后加入乳糖研磨混合过筛，混匀。然后，加入一定量的聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠的混合溶液，制成软材。用30目筛制粒，在40℃烘干，再用30目筛整粒，制成粒径小于0.5mm的益心酮崩解微粒。尔后，在这些干燥的崩解微粒中，再加入比例量的硬脂酸镁和剩余的羧甲基淀粉钠混合均匀，在5-8kg压力下，压片制得益心酮分散片。本专利技术的一个重要特点是制片前，分散片中的组分均进行微粉化处理，使益心酮微粉化至300目以下。微粉化之后可以提高颗粒的比表面积，使分散片崩解后药物能更快、更充分地溶入体液中。本专利技术的另一个特点是益心酮首先制成粒径小于0.5mm的崩解微粒，然后再压制成易于崩解的分散片。所说的崩解微粒中包含有部分羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠等组分；分散片中除上述崩解微粒之外，还加入另一份羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁。这里的崩解剂羧甲基淀粉钠是分两部分加入，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种益心酮分散片，含有粘合剂、填充剂、润滑剂、增溶剂和崩解剂组分，其特征在于所说分散片的组成含量，以重量百分数计为：５．０～３０．０ｗｔ％的益心酮，３．０～７．０ｗｔ％的羧甲基淀粉钠，１５．０～３０．０ｗｔ％的微晶纤维素，４０．０～７５．０ｗｔ％的乳糖，０．５～１．０ｗｔ％的硬脂酸镁，０．３～１．５ｗｔ％的十二烷基硫酸钠，１．０～３．０ｗｔ％的聚乙烯吡咯烷酮。

【技术特征摘要】
1.一种益心酮分散片，含有粘合剂、填充剂、润滑剂、增溶剂和崩解剂组分，其特征在于所说分散片的组成含量，以重量百分数计为5.0～30.0wt％的益心酮，3.0～7.0wt％的羧甲基淀粉钠，15.0～30.0wt％的微晶纤维素，40.0～75.0wt％的乳糖，0.5～1.0wt％的硬脂酸镁，0.3～1.5wt％的十二烷基硫酸钠，1.0～3.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮。2.依照权利要求1所述的分散片，其特征在于所说的羧甲基淀粉钠与微晶纤维素的相对重量比为1∶4——1∶5。3.依照权利要求1所述的分散片的配制方法，其特征在于包括以下主要配制步骤(1)将益心酮微粉化至300目以下，乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等均过100目筛；(2)制备崩解微粒i)将益心酮与内加量的羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，再依次加入微晶纤维素和乳糖，进行混合、过筛，备用；ii)将...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁杏苞，王晓静，杜成林，孙敏跃，唐文昭，
申请(专利权)人：山东省医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]