谷维素组合物及其制备方法技术

一种可静脉注射用的谷维素组合物，包括有效剂量的谷维素，表面活性剂和注射用水的液体注射制剂，表面活性剂的含量是组合物总重量的０．０１％～３０％；还包括有效剂量的谷维素，表面活性剂、赋型剂和注射用水的液体经冷冻干燥制成的冻干制剂，表面活性剂含量占所述溶液体积的重量比０．０１％～３０％。以及制备该组合物的方法。该谷维素的适宜剂量范围为每日５ｍｇ－１００ｍｇ，方便使用，提高耐受性，生产工艺简单可行，可以实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及谷维素组合物，具体的说，是涉及可静脉注射用的谷维素组合物及其制备方法。
技术介绍
谷维素(oryzanol)是从米糠油中提出的几种三萜(烯)醇及甾醇的阿魏酸酯混合物，其能调整间脑机能，并能激活与自主神经系统有关的视丘下部和大脑边缘系统，可改善自主神经失调，内分泌平衡障碍及精神神经失调等症状，故可治疗与自主神经失调有关的多种疾病，如对周期性精神病、头部外伤综合征、妇女更年期综合征、经前期紧张症、血管性头痛和以自主神经失调为主的神经官能症等疾病，均有一定疗效。因谷维素难溶于水，且易氧化，至今无法将其制成稳定的注射水溶液。临床主要应用的是口服制剂，不宜被人体吸收，因此疗效不显著。中国专利CN00123428揭示了一种用植物油为溶剂的谷维素注射液，提高了生物利用度，临床疗效明显优于普通片剂。然而以油作为溶剂的注射液，由于是油溶液，只能肌肉注射，存在起效慢，且注射时特别疼痛等弊端，患者需要连续肌肉注射一个月，注射部位容易出现包块，患者依从性差。因此，本领域非常需要将谷维素制成具有良好水溶性和稳定性的制剂。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是将谷维素制成以注射用水为溶剂的、稳定的可静脉给药的组合物，提高病人用药时的耐受性。专利技术人经过深入研究，最终发现利用表面活性剂，可将谷维素及辅料制成可静脉注射用的谷维素组合物，有效地解决上述问题。本专利技术的一个目的是提供可静脉注射用的谷维素组合物。本专利技术提供的可静脉注射用的谷维素组合物是包括有效剂量的谷维素，以及表面活性剂和注射用水的液体注射制剂。本专利技术提供的可静脉注射用的谷维素组合物还可以是由包括有效剂量的谷维素，以及表面活性剂、赋型剂和注射用水的液体，经冷冻干燥，制成的冻干制剂。所述谷维素的适宜剂量范围为每日5mg-100mg，优选的剂量范围为每日10mg-60mg。所述表面活性剂可以是胆盐、磷脂、泊洛沙姆(poloxamer)、及吐温中的一种或一种以上的混合物。对于本专利技术的液体注射制剂而言，所述表面活性剂的含量可以是组合物总重量的0.01％～30％。所述组合物是冻干制剂时，在进行冻干步骤前的溶液中所述表面活性剂的含量为占所述溶液体积的重量比0.01％～30％。所述表面活性剂可以是磷脂、或者磷脂和泊洛沙姆。当表面活性剂是磷脂、或者磷脂和泊洛沙姆时，本专利技术的可静脉注射用的谷维素组合物还包括甘油三酯类化合物、等张调节剂。本专利技术可静脉注射用的谷维素组合物可以优选包括(按组合物体积的重量比计)0.001％-10％，更优选0.01％-5％的谷维素，0.3-15％，更优选1-8％的磷脂或者磷脂和泊洛沙姆，2-30％，更优选8-20％的甘油三酯类化合物，1.0-10％的等张调节剂和余量的注射用水。所述组合物是冻干制剂时，在进行冻干步骤前的溶液中优选包括(按溶液体积的重量比计)0.001％-10％，更优选0.01％-5％的谷维素，0.3-15％，更优选1-8％的磷脂或者磷脂和泊洛沙姆，2-30％，更优选8-20％的甘油三酯类化合物，1.0-10％的等张调节剂和余量的注射用水。所述的磷脂包括大豆磷脂、蛋黄磷脂、蛋黄鞘磷脂、大豆鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈磷脂酰甘油脂(DPPG)、二棕榈磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二亚油酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二亚油酸甘油酯磷脂酰胆碱(Dilinoleoylphosphatidylcholine，DLPC)、二亚油酸甘油酯磷脂酰乙醇胺(DilinoleoylPhosphatidylethanolamine，DLPE)、二亚油酸甘油酯磷脂酰甘油(DilinoleoylPhosphatidylglycerol，DLPG)以及它们的混合物。优选所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)，磷脂用量1-5％，泊洛沙姆用量0-10％；更优选磷脂用量为1-3％，泊洛沙姆用量为0-5％。所述的甘油三酯类化合物选自长链甘油三酯、中链甘油三酯、结构甘油三酯中的任意一种或一种以上的混合物。包括植物油、鱼油、动物脂肪、氢化植物油、部分氢化植物油、半合成甘油三酯、合成甘油三酯或它们的混合物组成。优选大豆油、椰子油、红花油、玉米油、橄榄油、棕榈油、菜籽油、花生油、葵花油、芝麻油、茶油、蓖麻油、棉籽油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、部分氢化大豆油、甘油三油酸酯、甘油三亚油酸酯、甘油三亚麻酸酯、中链脂肪酸甘油酯、富含ω-3不饱和脂肪酸的油中的一种或者其中几个组成的混合物。所述的等张调节剂选自注射用甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖中一种或一种以上的混合物。所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)，优选甘油用量为2.0-3.0％，山梨醇用量为4.0-6.0％，甘露醇的用量为4.0-6.0％，葡萄糖用量为4.0-10.0％；更优选甘油2.0-2.5％，山梨醇4.0-5.0％，甘露醇4.0-5.0％，葡萄糖5.0-10.0％。当等张调节剂含有一种以上的上述物质时，各物质的总量应为所述组合物或所述溶液体积的重量百分比1.0-10％。当表面活性剂是磷脂、或者磷脂和泊洛沙姆时，本专利技术的可静脉注射用的谷维素组合物还可包括第二表面活性剂。所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)所述第二表面活性剂的含量为0-10％，更优选0-5％。所述的第二表面活性剂选自吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十二位羟基硬脂酸酯(商品名Solutol HS 15)、聚乙二醇、胆盐、羟丙基β环糊精、聚维酮中的一种或一种以上混合物。所述胆盐包括胆酸及其盐、脱氧胆酸及其盐、甘氨胆酸及其盐。所述吐温可以是吐温类表面活性剂中的一种或一种以上的混合物，例如吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80或其混合物。本专利技术的可静脉注射用的谷维素组合物还可进一步加入诸如油酸、胆固醇和/或油酸钠等的稳定剂，诸如维生素C及其衍生物、亚硫酸盐类、硫代化合物、氨基酸类、维生素E及其衍生物、叔丁基对羟基茴香醚、二特丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯。所述表面活性剂可以是磷脂和胆盐。当表面活性剂是磷脂和胆盐时，所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)，所述磷脂和胆盐的含量为0.01％-30％，优选为0.1％-15％。磷脂与胆盐的摩尔比率为0.1∶1-2∶1。优选0.8∶1-1.5∶1。所述磷脂与前面所述的磷脂定义范围相同。所述的胆盐与前面所述的胆盐定义范围相同。所述表面活性剂可以是胆盐。所述的胆盐与前面所述的胆盐定义范围相同。所述的胆盐优选甘氨胆酸及其盐或脱氧胆酸及其盐。所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)，所述的胆盐的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可静脉注射用的谷维素组合物，其特征在于包括有效剂量的谷维素和以及药学上可接受的表面活性剂，所述组合物是注射液或冻干制剂。

【技术特征摘要】
1.一种可静脉注射用的谷维素组合物，其特征在于包括有效剂量的谷维素和以及药学上可接受的表面活性剂，所述组合物是注射液或冻干制剂。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述表面活性剂是胆盐、磷脂、泊洛沙姆、吐温中的一种或一种以上的混合物。3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于所述的磷脂包括大豆磷脂、蛋黄磷脂、蛋黄鞘磷脂、大豆鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈磷脂酰甘油脂(DPPG)、二棕榈磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二亚油酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二亚油酸甘油酯磷脂酰胆碱(Dilinoleoylphosphatidylcholine，DLPC)、二亚油酸甘油酯磷脂酰乙醇胺(DilinoleoylPhosphatidylethanolamine，DLPE)、二亚油酸甘油酯磷脂酰甘油(DilinoleoylPhosphatidylglycerol，DLPG)中的一种或一种以上的的混合物；所述的胆盐包括胆酸及其盐、脱氧胆酸及其盐、甘氨胆酸及其盐中的一种或一种以上的混合物。4.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的溶液中，所述表面活性剂的含量为占所述组合物或所述溶液体积的重量比0.01％-30％。5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述表面活性剂是磷脂、或者磷脂和泊洛沙姆。6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于所述组合物还包括甘油三酯类化合物、等张调节剂。7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的溶液中，含有(按占所述组合物或所述溶液体积的重量比计)0.001％-10％的谷维素、0.3-15％的磷脂或者磷脂和泊洛沙姆、2-30％的甘油三酯类化合物、1.0-10％的等张调节剂和余量的注射用水。8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中所述谷维素的含量为(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)0.01％-5％、磷脂的含量为1-5％、泊洛沙姆的含量为0-10％、甘油三酯类化合物含量为8-20％。9.如权利要求6至8中任何之一所述的组合物，其特征在于所述的甘油三酯类化合物选自长链甘油三酯、中链甘油三酯、和结构甘油三酯中的任意一种或一种以上的混合物。10.如权利要求6所述的组合物，其特征在于所述的甘油三酯类化合物包括植物油、鱼油、动物脂肪、氢化植物油、部分氢化植物油、半合成甘油三酯、和合成甘油三酯中的一种或一种以上的混合物组成。11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于所述的甘油三酯类化合物为大豆油、椰子油、红花油、玉米油、橄榄油、棕榈油、菜籽油、花生油、葵花油、芝麻油、茶油、蓖麻油、棉籽油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、部分氢化大豆油、甘油三油酸酯、甘油三亚油酸酯、甘油三亚麻酸酯、中链脂肪酸甘油酯、富含ω-3不饱和脂肪酸的油中的一种或者一种以上的混合物。12.如权利要求6至8任何之一所述的组合物，其特征在于所述的等张调节剂选自注射用甘油、山梨醇、甘露醇、及葡萄糖中一种或一种以上的混合物。13.如权利要求11所述的组合物，其特征在于所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)所述的甘油用量为2.0-3.0％，山梨醇用量为4.0-6.0％，甘露醇用量为4.0-6.0％，葡萄糖用量为4.0-10.0％；当等张调节剂含有一种以上的上述物质时，各物质的总量应为占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比1.0-10％。14.如权利要求13所述的组合物，其特征在于(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)所述的甘油用量为2.0-2.5％，山梨醇用量为4.0-5.0％，甘露醇用量为4.0-5.0％，葡萄糖用量为5.0-10.0％；当等张调节剂含有一种以上的上述物质时，各物质的总量应为占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比1.0-10％。15.如权利要求5-8中任何之一所述的组合物，其特征在于所述组合物还包括选自吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十二位羟基硬脂酸酯、聚乙二醇、胆盐、羟丙基β环糊精、和聚维酮中的一种或一种以上的第二表面活性剂，以及/或者包括油酸、胆固醇和油酸钠的稳定剂中的一种或一种以上的混合物，以及/或者包括维生素C及其衍生物、亚硫酸盐类、硫代化合物、氨基酸类、维生素E及其衍生物、叔丁基对羟基茴香醚、二特丁基羟基甲苯、和没食子酸丙酯中的一种或一种以上的混合物；所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)所述第二表面活性剂的含量为0-10％。16.如权利要求1-3中任何之一所述的组合物，其特征在于所述表面活性剂是磷脂和胆盐，或者是磷脂、胆盐以及包括选自吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十二位羟基硬脂酸酯、聚乙二醇、羟丙基β环糊精、聚维酮中的一种或一种以上混合物的第二表面活性剂。17.如权利要求16所述的组合物，其特征在于所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟凡清，牛传芹，刘理南，
申请(专利权)人：济南百诺医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]