一种治疗心脑血管疾病的三七药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗心脑血管等疾病的三七总皂苷组合物，其特征在于其活性成分由三七总皂苷组成，其中三七皂苷Ｒ↓［１］、人参皂苷Ｒｇ↓［１］、人参皂苷Ｒｅ与人参皂苷Ｒｂ↓［１］的总量不低于５５．０％，且人参皂苷Ｒｄ含量不得超过２．５％。所述的组合物制成注射液、注射用粉针剂、肠溶片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、合剂、糖浆剂、胶囊剂、滴丸剂等制剂。本发明专利技术的药物具有活血祛瘀，通脉活络功效，用于瘀血阻络，中风偏瘫，胸痹心痛及视网膜中央静脉阻塞症，不良反应发生率明显下降。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种治疗心脑血管疾病的由三七提取的三七总皂苷活性成份，具体地说，本专利技术提供了一种具有治疗心脑血管等疾病的三七总皂苷活性成份组合物及其应用。
技术介绍
心脑血管病是三大疾病之一，根据中医理论，视网膜中央静脉阻塞，内眼出血性疾病，眼前房出血，脑血栓等脑血管疾病及其后遗症等，属中医血瘀和出血证范畴。目前用于治疗心脑血管疾病的三七总皂苷注射制剂有注射用血塞通、血塞通注射液、注射用血栓通、血栓通注射液。三七是一种独具多功能的中药材，而且这些功效都具有独立性，集若干重要生物活性，能发挥若干种临床功能于一药。所有的这些功能里，有的功能是相对立的，矛盾的。使用三七为原料提取而制成的三七总皂苷注射制剂，成份亦十分复杂，目前尚未能真正明确具体什么成份起主要治疗作用，什么成份有毒会导致不良反应，成份之间的作用机理也没有人作过全面的研究。除药物本身成份外，提取过程使用的有机溶剂等均可引起不良反应，另外在制剂过程中杂质难以除尽，也可能是发生不良反应的原因。三七总皂苷注射制剂自临床应用以来，已发生许多不良反应。广西壮族自治区食品药品监督管理局药品不良反应监测中心提供的不良反应统计结果显示经检索《中国生物医学文数据库》(中国医学科学院医学信息研究所)1978-2004年5月文献资料，有4篇血栓通注射液致过敏反应的报道，9篇血塞通注射制剂不良反应的报告，注射用血栓通未发现有不良反应。上述检索的不良反应结果只占实际发生不良反应中极少一部分，由于国内目前的不良反应监测体系还不是很完善，绝大部分不良反应没有报道或按不良反应监测体系上报。本申请人于1983年开始生产血栓通注射液，近三年该品种不良反应发生率约为2％。据国家药品不良反应中心检索结果应用血栓通注射液出现的主要不良反应有1、全身皮肤瘙痒、出现红色或玫瑰色斑丘疹。2、发冷、全身寒战、体温升高。3、皮肤出现红肿、疼痛明显，有烧灼感，皮肤颜色变紫。应用血塞通注射液及注射用血塞通主要有以下三种不良反应1、严重过敏反应，患者出现寒战、发热、胸闷、哮喘等，并且诱发急性左心衰。2、出现血尿。3、出现过敏性皮疹，呈红色斑、丘疹，有头晕症状。4、出现心悸、气短、胸闷、面色苍白，头晕，视物模糊，口舌干燥。5、患者突感四肢麻木无力，寒战，面色苍白。6、病人出现剧烈头痛，头晕，大汗，心慌等症状。使用注射用血栓通也出现过与上述症状相似的不良反应。
技术实现思路
经本申请人对血栓通注射液产生不良反应较多的批次进行综合分析，发现发生不良反应与三七总皂苷注射制剂的异常毒性有直接关系，不良反应发生率越高的产品批次，异常毒性相对较大。血栓通注射液异常毒性越大，出现不良反应反馈的次数也越多。经对市场上三七总皂苷注射制剂进行检验分析，有较多不良反应报道的厂家，该产品异常毒性相对较大。对使三七总皂苷注射制剂产生不良反应(异常毒性)的组分进行筛选，经过多年的试验，找到了主要导致不良反应的组分，在三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1与人参皂苷Rd含量测定的高效液相色谱图中，这些主要导致不良反应的杂质出峰时间在36分-56分间，人参皂苷Rd的出峰时间约在46分，由于这些杂质的理化性质与人参皂苷Rd相近，在除去该杂质组分时，会连同人参皂苷Rd一并除去，因此，人参皂苷Rd可以作为上述导致不良反应的杂质含量指标，人参皂苷Rd含量高，代表了杂质成分含量也较高，反之，则较低。(附高效液相色谱图。见附图1、2、3)根据目前的研究结果，人参皂苷Rd能抑制癌细胞生长，更多被作为一种具有抗肿瘤作用的中药提取物使用。其药理作用为提高NK细胞活性和干扰素γ的产生水平，增强免疫机能，增强小鼠抑瘤率，减轻瘤重；能促进T细胞增殖，提高天然杀伤细胞(NK)的活性，从而提高机体免疫力，并具有促进副肾皮质荷尔蒙分泌作用。因此，人参皂苷Rd在治疗心脑血管疾病上并无明显药理作用，故除去人参皂苷Rd对本专利技术在心脑血管方面的治疗效果没有明显影响。血塞通注射液和注射用血塞通质量标准规定，取本品，加氯化钠注射液制成每1ml中含三七总皂苷5.0mg的溶液；血栓通注射液质量标准规定，取本品适量，加灭菌生理盐水制成每1ml含7.0mg(以人参皂苷Rg1计)的溶液(按重量折算约为每1ml含三七总皂苷10.0mg)；注射用血栓通质量标准规定，取本品，加氯化钠注射液制成每1ml含三七总皂苷8.0mg的溶液；取以上样品进行异常毒性试验。按《中国药典》2005版异常毒性检查法对本专利技术、注射用血塞通、血栓通注射液、血塞通注射液进行异常毒性试验。当以上四品种浓度为每ml溶液含三七总皂苷不超过10mg时，异常毒性试验结果均为合格；浓度为每ml溶液含三七总皂苷10mg至15mg时，异常毒性试验结果为部分合格；当浓度为每ml溶液含三七总皂苷超过15mg时，仅本专利技术异常毒性试验结果为合格，本专利技术异常毒性试验结果可达到29mg。异常毒性指数越小，表明受试药物毒性越低。如在上述试验中，当结果均保证合格时，在给药体积相同的前提下，能承受的给药浓度越高，表明药物的毒性越低，以上几种三七总皂苷注射制剂的毒性由低到高排列为本专利技术、注射用血栓通、注射用血塞通、血栓通注射液、血塞通注射液。结合我公司多年生产血栓通注射液的经验，统计反馈发生不良反应信息与产品实际检验结果，可以清楚看到发生不良反应的批次，异常毒性多在12mg/ml以下。出现不良反应反馈次数越多的产品批次，在制剂中相应检查出人参皂苷Rd的含量相对较高，且异常毒性指数也相对较高。我们认为，使三七总皂苷注射制剂异常毒性增大的原因与临床中引起不良反应的原因是相同的，且异常毒性(急性毒性)与三七皂苷中人参皂苷Rd的含量成正比例关系。因此，三七总皂苷注射制剂中人参皂苷Rd的含量与不良反应发生率亦成正比例关系。在使用高效液相色谱法测定三七皂苷成份时发现，在高效液相色谱图中，人参皂苷Rd峰的左右有些不明成分，这些成分在三七药材高效液相色谱图中是没有的。人参皂苷Rd在三七药材的含量约占三七总皂苷含量的4％，约占三七药材重量的0.2-0.4％。三七药材经过生产加工，如对生产加工过程中的某些过程控制不严谨，会产生或带入一些副产物(即上述所提及的“不明成分”)，这些成分的存在，是引起不良反应的主要原因。(附三七药材高效液相色谱图。见附图4、5、6)经药效研究、急性毒性研究及临床统计证明，去除该杂质组分后，与其他三七总皂苷注射制剂相比，本专利技术药效相当，但急性毒性、异常毒性大幅降低，不良反应发生率亦随之大为下降。本专利技术与市场上现有三七总皂苷注射剂的组成有明显不同，保留了三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re与人参皂苷Rb1等活性成分，并针对以人参皂苷Rd为特征的其他杂质进行去除操作，有效地控制了该三七总皂苷活性成份组合物的毒性，且药效保持不降低。所述的三七总皂苷活性成份组合物，是在三七中提取出三七总皂苷，控制严格提取物中人参皂苷Rd含量小于2.5％。根据现有三七总皂苷注射剂的国家药品质量标准，不同的三七总皂苷注射剂对三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re与人参皂苷Rb1等活性成分的要求仅略有差异，注射用血栓通含三七皂苷R1应不低于2.0％，人参皂苷Rg1应不低于28.0％、人参皂苷Rb1应不低于25.0％，以上三者相加应不低于55.0％本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗心脑血管疾病的三七总皂苷组合物，其特征在于活性成分由三七提取的三七总皂苷活性成份组成，其中三七皂苷Ｒ↓［１］、人参皂苷Ｒｇ↓［１］、人参皂苷Ｒｅ与人参皂苷Ｒｂ↓［１］的总重量不低于活性成分总重量的５５％，且人参皂苷Ｒｄ含量不得超过活性成分总重量的２．５％。

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗心脑血管疾病的三七总皂苷组合物，其特征在于活性成分由三七提取的三七总皂苷活性成份组成，其中三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re与人参皂苷Rb1的总重量不低于活性成分总重量的55％，且人参皂苷Rd含量不得超过活性成分总重量的2.5％。2.根据权利要求1的组合物，其中三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re与人参皂苷Rb1的总重量不低于活性成分总重量的80％，且人参皂苷Rd含量不得超过...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄生田，陈明，黄宇声，刘冠萍，
申请(专利权)人：广西梧州制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：45[中国|广西]