含玻璃酸钠的富马酸酮替芬滴眼液及其制备方法技术

一种滴眼液，它包括０．２５－１２００重量份的富马酸酮替芬、１－１２００重量份的玻璃酸钠、１００－３０００重量份的等渗调节剂以及药学上可接受的载体，所述富马酸酮替芬滴眼液的ｐＨ值为４．０－７．５。本发明专利技术所述的滴眼液能防止药液外溢流失、使药物长时间滞留病灶区，而且还能起到湿润角膜的作用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含玻璃酸钠的富马酸酮替芬滴眼液及其制备方法。
技术介绍
富马酸酮替芬是一种抗变态反应药，具有很强的组胺H1受体拮抗作用和抑制过敏反应介质释放作用。富马酸酮替芬抗组胺作用较扑尔敏强约10倍，且具有更长的疗效。它能抑制支气管周围粘膜下肥大细胞释放组织胺和慢反应过敏物质，而且也能抑制血液中嗜酸性粒细胞释放组胺和慢反应过敏物质等，从而产生抗过敏作用。它能明显减轻鼻粘膜水肿，从而使过敏性鼻炎的鼻痒、喷嚏、流涕和鼻塞等症状减轻或消失。它也可用于过敏性鼻炎和过敏性支气管哮喘。有关富马酸酮替芬的已上市剂型有片剂、喷鼻剂、胶囊、口服溶液、分散片、气雾剂等。富马酸酮替芬滴眼液剂型于1991年在日本获得批准，1999年在美国获FDA批准，目前国内生产富马酸酮替芬滴眼液的只有1家(即商品名为贝卡明，无锡山禾药业有限公司，国药准字H19990355)。富马酸酮替芬滴眼液主要用于治疗过敏性结膜炎。富马酸酮替芬滴眼液的抗过敏疗效优于色苷酸钠。富马酸酮替芬滴眼液对同种LgE被动转移诱导的大鼠变应性眼结膜炎的疗效观察表明，本品具有显著抑制天花粉抗体预致敏大鼠眼结膜组织在抗原攻击下血管通透性的增高与色素渗漏。而市售色甘酸钠滴眼液则无明显抑制作用，提示本品对变应性眼结膜炎具有显著疗效。现有的富马酸酮替芬滴眼液是无附着力的水溶液，在眼部给药时常常外溢，并随泪液稀释，滴入眼内后，数分钟内可被泪液稀释至原来浓度的0.1％。由于易随泪液流失，吸收较低，不足以维持有效改善的作用。如果增加点眼频率，则为使用带来很多不便。这就促使人们开展提高滴眼剂的生物利用度的研制工作。传统的滴眼液在临床上存在着最大的缺点是药液滴眼中后大部分药液流失(据报道80％药液流失)，从而使疗效降低，加入一定量的增稠剂在滴眼液中能使药液增加粘度，以达到延缓流动速率，增加药物对眼内作用的时间，以期提高生物利用度，提高治疗效果。大多数增稠剂都是以这种物理增稠的机理来提高生物利用度的，且必须达到一定的浓度才可起作用。物理增稠作用发挥的增效作用是有限的，当粘度达到一定值时，即使再增大粘度，药效也不会增加。比如常用的增稠剂卡波姆，泊洛沙姆，壳聚糖，羟丙甲纤维素等。但是，在这些基质中，有些有较多的配伍禁忌，还有一些还原性差，另外一些是牛顿流体，眨眼时有疼痛感，对pH和/或温度敏感而不稳定等种种缺陷。例如，盐类电解质可使卡波姆凝胶的粘性下降，碱土金属离子以及阳离子聚合物等均可与之结合成不溶性盐。强酸也可使卡波姆失去粘性，因此，卡波姆有较多的配伍禁忌。合成高分子聚合物(如羟丙甲纤维素等纤维素衍生物、聚乙烯醇以及聚乙烯吡咯烷酮等)作为滴眼液的辅料，其缺点主要是它属于牛顿流体，粘度随浓度增大而提高但不受切变力(例如眨眼时的切变力)的影响，有时为了产生明显的增效作用，必须使其添加至一定浓度，而当粘度达到一定的程度时，会使眼睑不易眨动且对敏感的眼组织产生刺激，造成疼痛和不适，令使用者难以耐受。以泊洛沙姆凝胶为例的温度敏感性凝胶，虽然在25℃以上可顺利地由液相转变为半固凝胶，但当回到低温时，半固凝胶却很难还原成液体状态。由此造成大生产工艺难以控制。在此类凝胶的制备中，温度的控制是关键，必须在低温下操作整个工艺流程。此外使用贮藏环境温度要求高。由于此类凝胶的还原性差，还造成使用不便，因为必需在低温下使用与贮藏。综上所述，本领域迫切需要开发防止药液外溢流失、使药物长时间滞留病灶区的滴眼液。同时，本领域中也需要开发一种能稳定储存并且疗效更好的滴眼液。
技术实现思路
针对上述问题，申请人作了大量的研究，最终发现在所述富马酸酮替芬滴眼液中使用玻璃酸钠和等渗调节剂可解决上述问题。本专利技术的目的在于提供一种含玻璃酸钠的富马酸酮替芬滴眼液，它具有防止药液外溢流失、使药物长时间滞留病灶区的优点。本专利技术提供了一种滴眼液，它包括0.25-1200重量份的富马酸酮替芬、1-1200重量份的玻璃酸钠、100-3000重量份的等渗调节剂以及药学上可接受的载体，所述富马酸酮替芬滴眼液的pH值为4.0-7.5。本专利技术还提供了一种制备上述滴眼液的方法，它包括混合0.25-1200重量份的富马酸酮替芬、1-1200重量份的玻璃酸钠、100-3000重量份的等渗调节剂以及药学上可接受的载体，和调节富马酸酮替芬滴眼液的pH值为4.0-7.5。本专利技术还提供了一种包括0.25-1200重量份的富马酸酮替芬、1-1200重量份的玻璃酸钠、100-3000重量份的等渗调节剂的混合物在制备滴眼液中的用途。本专利技术所述的滴眼液能防止药液外溢流失、使药物长时间滞留病灶区，而且还能起到湿润角膜的作用。具体实施例方式本专利技术本专利技术提供了一种富马酸酮替芬滴眼液，它包括0.25-1200重量份的富马酸酮替芬、1-1200重量份的玻璃酸钠、100-3000重量份的等渗调节剂以及药学上可接受的载体，所述富马酸酮替芬滴眼液的pH值为4.0-7.5。。本专利技术所述的富马酸酮替芬的化学名称为4，9-二氢-4(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H-苯并[4，5]环庚[1，2-b]噻吩-10酮反丁烯二酸盐。分子式C19H19NOS·C4H4O4分子量425.50化学结构式 本专利技术的富马酸酮替芬可以是市售产品，例如购自广东省台山市新宁制药厂。在本专利技术的富马酸酮替芬滴眼液中，所述富马酸酮替芬的用量为0.25-1200重量份，较好为0.25-1000重量份，更好为20-700重量份，最好为40-200重量份。本专利技术所述的玻璃酸钠的化学名称是(1→4)-O-β-D葡萄糖醛酸-(1→3)-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D葡萄糖，它在软结缔组织中含量最高，其次是在玻璃体、在血浆中含量最低。所述玻璃酸钠可从雄鸡冠、人脐带或动物玻璃体中提取。所述玻璃酸钠是一种大分子物质，其平均分子量可以是例如60-280万。它的生物相容性极好，不但可以增粘，而且可以保湿，从而能在改善视力的同时保持眼部较长时间的湿润，对改善视力起到了辅助作用。本专利技术所述的玻璃酸钠可以使用市售产品，如上海华源生命科学研究开发有限公司公司生产的产品。在本专利技术的富马酸酮替芬滴眼液中，所述玻璃酸钠的用量为1-1200重量份，较好为10-1000重量份，更好为100-600重量份，最好为150-200重量份。本专利技术所述的等渗调节剂可以是本领域中常用的等渗调节剂，其主要作用是调节滴眼液的渗透压，增加患者使用的顺依性。在本专利技术的一个优选实例中，所述等渗调节剂选自氯化钠或者是pH为4-7的硼酸缓冲液。在本专利技术的富马酸酮替芬滴眼液中，所述等渗调节剂的用量为100-3000重量份，较好为500-2500重量份，更好为750-2200重量份，最好为900-1800重量份。本专利技术所述的药学上可接受的载体是在滴眼液中常用的载体，只要它对本专利技术中所用的富马酸酮替芬、玻璃酸钠、等渗调节剂和其他添加剂不产生不利影响即可。在本专利技术中，所述药学上可接受的载体是液体。在本专利技术的一个优选实例中，所述药学上可接受的载体选自水。在本专利技术的富马酸酮替芬滴眼液中，所述药学上可接受的载体的用量为10000-1000000重量份，优选为50000-500000重量份，更优选为80000-200000重量份，最优选为100000重量份。本专利技术的富马酸酮替芬滴眼液还可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种滴眼液，它包括０．２５－１２００重量份的富马酸酮替芬、１－１２００重量份的玻璃酸钠、１００－３０００重量份的等渗调节剂以及药学上可接受的载体，所述富马酸酮替芬滴眼液的ｐＨ值为４．０－７．５。

【技术特征摘要】
1.一种滴眼液，它包括0.25-1200重量份的富马酸酮替芬、1-1200重量份的玻璃酸钠、100-3000重量份的等渗调节剂以及药学上可接受的载体，所述富马酸酮替芬滴眼液的pH值为4.0-7.5。2.如权利要求1所述的滴眼液，其特征在于所述富马酸酮替芬的含量为0.25-1000重量份，较好为20-700重量份，更好为40-200重量份。3.如权利要求1所述的滴眼液，其特征在于所述玻璃酸钠的含量为10-1000重量份，较好为100-600重量份，更好为150-200重量份。4.如权利要求1所述的滴眼液，其特征在于所述等渗调节剂的含量为500-2500重量份，较好为750-2200重量份，更好为900-1800重量份。5.如权利要求1所述的滴眼液，其特征在于所述等渗调节剂选自氯化钠或者pH为4-7的硼酸缓冲液中的一种或几种。6.如权利要求1所述的滴眼液，其特征在于所述药学上可接受的载体是注...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱正鸣，乌旭琼，张冬梅，夏凌云，陈佩丽，杨毅静，
申请(专利权)人：信谊药厂，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]