制备纯净的或富集的辅酶Q*的方法技术

本发明专利技术涉及一种通过将含有辅酶Ｑ↓［１０］与式（Ⅱ）化合物的混合物分离而离析式（Ⅰ）辅酶Ｑ↓［１０］的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种通过将含有辅酶Q10与辅酶Q10结构异构体的混合物分离而制备纯净的或富集的辅酶Q10的方法。 式(I)的辅酶Q10(泛醌) 其是一种人类呼吸链中的重要成分，并且近来作为营养添加剂或治疗药物获得了日益增加的重要性。 基于分子大小，辅酶Q10的全合成通道常遵循收敛策略。相应地，分子的芳族或醌型核心与类萜的侧链首先分别合成，在后续的合成步骤中再相互键合。 现有技术 按照Negishi等在Organic Letters，2002，Vol.4，No.2，261-264所述方法，或者由Lipshutz等在J.Am.Chem.Soc.1999，121，11664-11673中所述用于合成辅酶Q6或Q7的方法，可以通过式(III)乙烯基铝烷与合适醌的镍催化键合反应而进行，合适的醌例如可以是式(IV)的醌， 其中X表示离去基团，例如卤素，特别是氯。 所用的式(III)乙烯基铝烷一方面能够通过式(V)的末端炔基与三甲基铝在合适催化剂条件下的碳铝化而得到，例如锆催化剂或钛催化剂。 WO2005/056812公开了一种制备泛醌的改进方法，特别是通过合适的醌与各个泛醌侧链上的炔衍生物进行过渡金属的催化键合而制备辅酶Q10该申请此外还公开了泛醌或泛醌衍生物与异构体化合物的混合物，该化合物具有结构异构的侧链。 专利技术任务 已知，如此进行的碳铝化不仅会产生所希望的式(III)的碳铝化产物，还会产生式(VI)的区域异构的乙烯基铝烷 通过上述Ni催化键合，可以从式(V)或式(VI)的区域异构的乙烯基铝烷混合物获得式(I)的辅酶Q10与式(II)的化合物的混合物。 本专利技术以此任务为基础开发一种方法，其允许这样处理式(I)和(II)化合物的混合物，即其能够适合于进一步的应用，特别适合于作为人类的营养添加剂或治疗药物的应用。 本专利技术的说明及其优选实施方式 通过提供一种制备纯净的或富集的式(I)辅酶Q10的方法而解决本专利技术的任务， 其通过分离含有辅酶Q10和式(II)化合物的混合物而实现。 如开头提到的所述混合物，其通过式(III)和式(VI)的异构乙烯基铝烷混合物与合适的键合配对体的Ni催化键合，配对体例如可以是一种式(IV)的醌， 其中X表示一种离去基团，例如卤素，优选为氯或溴，尤其是氯或-OR基，在此R例如是氢、具有1-约6个碳原子的支化或非支化烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基、环己基，或者同时具有OR基氧原子的磺酰基，如甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、对甲苯磺酰基以及类似物。 所述混合物可以含有其他副产物，例如含有从之前初始化合物的合成步骤得到的副产物。特别地，其可以含有副产物或杂质，其在制备式(V)炔的过程中，例如通过茄尼醇衍生物的炔丙基化而形成，如消除产物，例如式(VII)的化合物。 此外，根据本专利技术，待分离的混合物还含有例如反应试剂或催化剂，它们在式(V)化合物的碳铝化或者由此所得的式(III)和(VI)的乙烯基铝烷的键合中使用，例如Zr盐、Ti盐或Ni盐或者膦。 根据本专利技术的方法，作为用于离析辅酶Q10的原料的优选混合物，其中除了式(II)的化合物或可能的杂质，辅酶Q10作为按重量计的主要成分优选高于30重量％，特别为高于40重量％。更优选作为原料的混合物由至少约50重量％，优选高于约80重量％以及特别为约90至99重量％的辅酶Q10和式(II)异构化合物组成。 所述用于离析辅酶Q10的作为原料的合适混合物，其辅酶Q10与式(II)异构体的摩尔比有利地为约85比15至约99.7比0.3，优选为约85比15至约99.5比0.5，更优选为约90比10至约99.5比0.5，最优选为约95比5至约99.5比0.5。 本专利技术的分离优选可以通过将辅酶Q10从含有辅酶Q10和式(II)化合物的溶液中选择性结晶而进行。在此选择性的概念应当理解为，两种化合物式(I)或式(II)中的一种，与所用混合物相比，以富集形式存在于所得结晶物中，即，所述化合物在粗产品中的摩尔比在结晶物中转移到趋于两种化合物中的一种。在此，式(I)的辅酶Q10在结晶物中的选择性结晶或富集是优选的。 优选用于进行所述选择性结晶的溶剂是醇，特别是具有1至约10个碳原子的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、己醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇等等。 其他优选的溶剂是羰基化合物，例如丙酮、二乙酮、甲乙酮、醋酸乙酯或环己酮。 环状或无环的醚也可以作为其他优选的溶剂，例如二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲基叔丁醚或二甘醇二甲醚。 用于进行本专利技术分离的其他合适溶剂还可以是卤化溶剂，例如二氯甲烷或二氯乙烷以及芳族溶剂，如甲苯或二甲苯。 此外，烃也可以作为合适的溶剂，例如石油醚、戊烷、己烷、庚烷、环己烷等等。 其他在本专利技术范围内的优选溶剂是乙腈和水。 所述溶液能够以混合物形式使用，特别是以所述溶剂的二元或三元混合物形式使用。在本专利技术的范围内，优选作为溶剂的是乙醇或含乙醇的溶剂混合物。关于所述溶剂，优选含有作为按重量计主要成分的乙醇，其特别地由高于约70体积％，优选约80至100体积％的乙醇组成。在本专利技术范围内，特别优选的溶剂是纯净的乙醇，即至少含约95体积％的乙醇。 此外，本专利技术特别优选的溶剂含有乙醇和/或丙酮与水。 根据所选的溶剂或溶剂混合物，溶剂中所用混合物的浓度可以在宽的范围上变化。可以按照本专利技术优选的分离方法应用这样的溶液通过结晶离析辅酶Q10即以总溶液计，该溶液的约1至约50重量％，优选约1至约35重量％，特别优选约1至约10重量％由所述含辅酶Q10和式(II)化合物的混合物组成。 本专利技术优选的分离方法可以在温度为约-20℃至约80℃，优选在约0℃至约60℃，特别地在约0℃至约40℃条件下通过结晶进行。 根据结晶调节的选择，有利的是，将合适的结晶晶核种入结晶溶液，例如一种优选的待结晶化合物的晶体。 有利的是这样开始实施本专利技术的方法，即将在所选溶剂或溶剂混合物中待分离混合物的溶液加热，必要时进行搅拌，例如，根据所选的溶剂或溶剂混合物，在温度约40℃至约60℃加热，然后慢慢地冷却，即在约0.5h至约20h的时间段上冷却至一个温度，在该温度下进行辅酶Q10的选择性结晶(约0-20℃)。如果希望，可以通过进一步的降温完成结晶。 可选地或附加地也可以是，提供前述在合适溶剂或溶剂混合物中待分离混合物的溶液，通过添加其他溶剂或溶剂混合物而引起本专利技术优选的选择性结晶。其中尤其是不仅结晶温度还有添加方式可以变化。 通过本专利技术的方法，获得了纯净或富集形式的辅酶Q10即取决于原料混合物中辅酶Q10的纯度或含量，具有的含量至少为约70重量％，优选为约80至约100重量％，特别为约90至约99.5重量％，特别优选为约95至约99.5重量％以及最优选为约98至约99.5重量％。 另外，本专利技术的分离方法也可以是将含式(I)辅酶Q10和式(II)化合物的混合物的熔体进行结晶。在最大限度不含溶剂条件下的这种熔体结晶是本领域技术人员公知的，例如包括G.F.Arkenbout，Melt本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过分离含辅酶Ｑ↓［１０］和式（Ⅱ）化合物的混合物而制备纯净的或富集的式（Ⅰ）辅酶Ｑ↓［１０］的方法＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V贝尔，K沙因，F韦特里希，
申请(专利权)人：ZYMES有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]