本发明专利技术涉及３－［５′－（３，４－双－羟基甲基－苯甲氧基）－２′－乙基－２－丙基－联苯－４－基］－戊－３－醇以及新化合物６－乙基－４′－（１－乙基－１－羟基－丙基）－２′－丙基－联苯基－３－醇的新制备方法，它在所述方法中用作合成中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4－双－羟基甲基－苯甲氧基)－2＇－乙基－2－丙基－联苯－4－基]－戊 ...的制作方法
本专利技术涉及下式3--戊-3-醇的制备方法 本申请人在专利WO 03/050067中已描述上式化合物3--戊-3-醇，它们在人药品中的用途。在这个专利申请中，分17个步骤合成出3--戊-3-醇。在这种合成时产生的大多数中间体采用硅胶柱色谱法进行纯化，因此使其大规模生产这种产品变得很困难。另外，由于步骤数很多，这种合成的总产率是非常低的，低于0.5％，生产时间也非常长。在本专利技术中，本专利技术人研制3--戊-3-醇的新制备方法，该方法按照附图说明图1的流程分四步进行，因此能够克服前面提到的问题。因此，本专利技术涉及3--戊-3-醇的制备方法，其特征在于该方法包括下述步骤a)1-(4-羟基-3-丙基-苯基)-丙-1-酮转化成三氟甲烷磺酸4-丙酰基-2-n-丙基-苯基酯，接着就地与2-乙基-5-甲氧基-苯基-硼酸进行Suzuki类反应；b)使用过量的吡啶盐通过加热使1-(2′-乙基-5′-甲氧基-2-丙基-联苯-4-基)-丙-1-酮去甲基化；c)通过与溴化乙基镁或乙基锂的反应，将1-(2′-乙基-5′-羟基-2-丙基-联苯-4-基)-丙-1-酮转化成6-乙基-4′-(1-乙基-1-羟基-丙基)-2′-丙基-联苯-3-醇；d)6-乙基-4′-(1-乙基-1-羟基-丙基)-2′-丙基-联苯-3-醇与4-溴甲基-邻苯二甲酸二甲酯缩合，接着就地与硼氢化锂进行还原反应。更确切地，本专利技术的方法包括下述详细步骤-在上述方法第一个步骤(步骤a)或图1)的101是在三乙胺(NEt3)存在下，通过三氟甲烷磺酸酐(Tf2O)的作用，将1-(4-羟基-3-丙基-苯基)-丙-1-酮(根据Demerseman等人《Bull.Soc.Chim.Fr.》；1963；2559-2562或Stoughton；Baltzly；Bass.《J.Am.Chem.Soc.》；56；1934；2007制备的)转化成三氟甲烷磺酸4-丙酰基-2-n-丙基-苯基酯衍生物，接着在K2CO3和催化量的PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4存在下，就地与2-乙基-5-甲氧基-苯基硼酸(根据专利申请FR2863613描述的方法制备的)进行Suzuki类缩合的“一罐”反应。在例如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)的溶剂，例如甲苯的芳族溶剂，例如异丙醚的醚溶剂，例如氯仿的含卤素溶剂，例如戊烷、己烷或庚烷的链烷溶剂中进行这个“一罐”反应。这个反应优选使用的溶剂是DMF和/或甲苯。这个反应在温度5-140℃，优选地在120℃下进行。这个反应使用催化剂PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4的量可以是以1-(4-羟基-3-丙基-苯基)-丙-1-酮量计0.001-0.05摩尔当量。优选地，应使用0.01-0.05摩尔当量的PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4。-在上述第二个步骤(步骤b)或图1)的102中，1-(2′-乙基-5′-甲氧基-2-丙基-联苯-4-基)-丙-1-酮与吡啶盐进行去甲基化反应。这个反应不使用溶剂而在温度80-200℃，优选地在170℃下进行。这个反应使用的吡啶盐可以是盐酸盐、溴酸盐(bromhydrate)或碘酸盐(iodhydrate)，可以是1-10摩尔当量。优选地应使用5摩尔当量。-上述第三个步骤(步骤c)或图1)的103是通过与溴乙基镁或乙基锂的反应将1-(2′-乙基-5′-羟基-2-丙基-联苯-4-基)-丙-1-酮转化成新化合物，6-乙基-4′-(1-乙基-1-羟基-丙基)-2′-丙基-联苯-3-醇。这个反应优选使用的溶剂是例如乙醚、叔丁基二甲醚或四氢呋喃的醚。这个反应在温度-20℃至20℃，优选地在0℃下进行。这个反应使用溴乙基镁或乙基锂的量是2-5摩尔当量。优选地应使用2.2摩尔当量。-在下述步骤(步骤d)或图1)的104中，在碳酸钾(K2CO3)存在下，在四氢呋喃中回流时，6-乙基-4′-(1-乙基-1-羟基-丙基)-2′-丙基-联苯-3-醇与4-溴甲基-邻苯二甲酸二-甲酯(préparé根据与E.H.White，D.F.Roswell和O.C.Zafiriou在《J.Org.Chem.》，34(8)，2462-2468，1969中与J.W.Leon，M.Kawa和J.M.J.Frechet在《J.Amer.Chem.Soc，》，118，8847-8859，1996中描述的类似方法制备的)进行缩合。然后，通过添加硼氢化锂(LiBH4)，然后加热到四氢呋喃回流，就地还原这两个羧酸官能。第一个反应可以在碘化钾存在下用相转移剂(例如Aliquat 336或四丁基溴化铵)进行催化。本专利技术还涉及新化合物，具有下述结构的6-乙基-4′-(1-乙基-1-羟基-丙基)-2′-丙基-联苯-3-醇 及其制备方法。本专利技术还涉及通过与溴乙基镁或乙基锂的反应，将1-(2′-乙基-5′-羟基-2-丙基-联苯-4-基)-丙-1-酮转化成6-乙基-4′-(1-乙基-1-羟基-丙基)-2′-丙基-联苯-3-醇的方法。这个反应优选使用的溶剂是例如乙醚、叔丁基二甲醚或四氢呋喃的醚。这个反应在温度-20℃至20℃，优选地在0℃下进行。这个反应使用溴乙基镁或乙基锂的量是2-5摩尔当量。优选地应使用2.2摩尔当量。处理后，6-乙基-4′-(1-乙基-1-羟基-丙基)-2′-丙基-联苯-3-醇在异丙醚或二氯甲烷中结晶，因此能够得到这种产物，其纯度高于99％。本专利技术还涉及6-乙基-4′-(1-乙基-1-羟基-丙基)-2′-丙基-联苯-3-醇在制备3--戊-3-醇中的用途。作为没有任何限制性特征的实施例，下面描述制备3--戊-3-醇的方法。实施例1制备3--戊-3-醇。1)1-(2′-乙基-5′-甲氧基-2-丙基-联苯-4-基)-丙-1-酮在氮气下，往4升反应器中装入203g 1-(4-羟基-3-丙基-苯基)-丙-1-酮和1升甲苯。将该介质冷却到-5℃，然后快速添加176mL三乙胺，然后在-5℃至+1℃下在1小时内添加196mL三氟甲烷磺酸酐。搅拌30mn后，加入1升2M K2CO3溶液，再加入190g 2-乙基-5-甲氧基-苯基-硼酸在610mL二甲基甲酰胺中的溶液。添加12g四(三苯基膦)钯(0)，该反应介质加热回流2h。回到室温后，该反应介质用饱和NH4Cl溶液洗涤三次，每次610mL，然后用610mL水洗涤。真空蒸发该有机相中的溶剂。将得到的粗制产物溶于1个体积的二氯甲烷中，它沉积在3倍重量的二氧化硅上。使用16个体积的二氯甲烷洗脱。蒸去溶剂后，得到335g 1-(2′-乙基-5′-羟基-2-丙基-联苯-4-基)-丙-1-酮(淡褐灰色油；产率100％)。2)1-(2′-乙基-5′-羟基-2-丙基-联苯-4-基)-丙-1-酮往圆底烧瓶中加入413g(1.33摩尔)1-(2′-乙基-5′-甲氧基-2-丙基-联苯-4-基)-丙-1-酮和768g(6.64摩尔)吡啶盐酸盐。在搅拌下，该混合物在160-170℃加热4小时。让其反应介质回到100-110℃，再添加800ml水。将该混合物冷却到30℃，用1.6升乙酸乙酯提取。倾析后，含水相用600ml乙酸乙酯提取。有机本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有下述结构的３－［５′－（３，４－双－羟基甲基－苯甲氧基）－２′－乙基－２－丙基－联苯－４－基］－戊－３－醇制备方法： ＊＊＊ 其特征在于它包括下述４个步骤： ａ）１－（４－羟基－３－丙基－苯基）－丙－１－酮转化成三氟甲烷磺酸４－丙酰基－２－ｎ－丙基－苯基酯，接着与２－乙基－５－甲氧基－苯基－硼酸反应； ｂ）使用过量的吡啶盐，通过加热使１－（２′－乙基－５′－甲氧基－２－丙基－联苯－４－基）－丙－１－酮去甲基化； ｃ）通过与溴乙基镁或乙基锂的反应，使１－（２′－乙基－５′－羟基－２－丙基－联苯－４－基）－丙－１－酮转化成６－乙基－４′－（１－乙基－１－羟基－丙基）－２′－丙基－联苯－３－醇； ｄ）６－乙基－４′－（１－乙基－１－羟基－丙基）－２′－丙基－联苯－３－醇与４－溴甲基－邻苯二甲酸二甲酯缩合，接着就地与硼氢化锂进行还原反应。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：E特拉诺瓦，S达弗，C马蒂，JC帕斯卡尔，
申请(专利权)人：盖尔德马研究及发展公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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