两步氧化法制备双醋瑞因的工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种合成治疗关节炎药物活性成分－双醋瑞因的新方法。其特征在于通过两步氧化的方法，先将芦荟大黄素氧化为大黄醛并乙酰化保护，再将醛基物中间体进一步氧化后得到最终产物双醋瑞因。本方法氧化过程易于控制，环境友好，产物的质量也得到了较大提高，适合于规模化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗关节炎的药物活性成分一一双醋瑞因的一种新的合成方法。双醋瑞因(Diacerein)是一种新的白介素(IL) -1抑制剂。目前，该药物 主要用于治疗骨关节炎，对骨关节炎的治疗有效率为72-83. 3%,不良反应较少。 双醋瑞因的结构如下最早的专利DE 2,711,493 (1977)披露制备双醋瑞因的方法是，使用重铬酸 钾做氧化剂，一次性地把芦荟大黄素(II)的苄位羟基直接氧化为羧酸等，形成 的中间产物(VI)再经过乙酰化得到双醋瑞因(流程2)。这一流程虽然反i步骤较 少，但由于使用重铬酸钾作为氧化剂，氧化条件比较剧烈，VI的蒽醌结构中的 羟基很容易过度氧化，反应过程难以控制，杂质生成较多，反应收率低，产品的 质量也很难提高。为了控制蒽醌结构上的羟基不被氧化， 一般是采用乙酰基先保护的办法，但 是苄羟基同样也生成了乙酸酯，当进一步氧化成羧酸时，氧化剂可选择的范围很 少，通常采用的氧化剂为铬酐,且需要采用大量的铬酐氧化成双醋瑞因(流程3)。 专利EP 0636602 (1994)还披露了从芦荟甙(I)经乙酰化后不经分离再氧化的 一歩氧化方法(流程4),但是需要采用5-10倍大大过量的铬酐氧化剂。上述两 种方法的问题都是采用了剧毒的铬氧化剂，铬氧化剂的毒性对环境污染和劳动防
技术介绍
流程2^是产业化面临的难题，产品的分离纯化也很复杂。流程3因此，需要一种在工业上更为环境友好、反应过程更易有效控制、高收率的 生产双醋瑞因的方法，同时双醋瑞因作为一种药物活性成分，要求尽可能在其制 造过程避免采用毒性的原料，反应过程减少有毒害杂质的生成，并且通过该方法 获得的产物其产品质量要比现有技术所获得的产物质量更高。本专利技术的目的就在于寻找一种合成高质量双醋瑞因生产工艺更为稳定的工 业生产方法。经过大量的研究工作，本专利技术人发现，用两歩氧化的方法，即，先采用温 和的氧化剂把芦荟大黄素的苄位羟基氧化为醛基，再将蒽醌环上的羟基采用乙酰 化保护后，把醛基进一步氧化为羧酸基。该技术方案既可以避免先氧化后乙酰化 的反应过程不易控制，又避免了先乙酰化保护再氧化时必须采用铬酐强氧化剂的 问题。所得到的产品质量大大得到提高，适合产业化要求。本专利技术涉及的技术方案，其特征在于采用两步氧化法，该方法通过以下歩(i)先采用弱氧化剂将芦荟大黄素ii氧化形成大黄醛m, 《2)将大黄醛m乙酰化形成醛基物中间体iv(3)再采用可选择范围较宽的氧化体系，将醛基物中间体iv氧化形成最终产物双醋瑞因v。采用上述技术方案，工艺过程易于控制，所用氧化剂选择范围宽，可以完 全实现无铬氧化法生产，所得产物只需经过简单精制处理即可得到高质量的最终 产品。专利技术详述当在本文使用时，术语"大黄醛"是指1，8-二羟基-3-甲醛-9,10-蒽醌。 当在本文使用时，术语"醛基物"或"醛基物中间体"是指l，S-二乙酰氧基-3-甲醛-9， 10-蒽醌。当在本文使用时，术语"双醋瑞因"是指，1，8-二乙酰氧基-3-甲酸-9,丄0-蒽醌。在本专利技术中，双醋瑞因可以通过如流程l所述的方法制备得到。其中，所述流程1包括如下步骤(1) 将芦荟大黄素n氧化形成中间体大黄醛in,(2) 将大黄醛ni乙酰化形成醛基物中间体iv，(3) 再将醛基物中间体iv氧化形成最终产物双醋瑞因v。(一)、芦荟大黄素n氧化形成中间体大黄醛ni在该歩骤中，可使用温和的氧化剂，如三氧化铬一吡啶络和物、Cr02Cl2— 吡啶—叔丁醇、PCC(氯铬酸吡啶)、PDC(吡啶二铬酸盐)、二氧化锰、.IBX(邻碘酰 苯甲酸)、Dess—Martin(戴斯-马丁氧化剂)、双氧水、DMSO-DCC (二甲亚砜一二 环己基碳二亚胺)或DMSO—草酰氯等温和的氧化体系。优选PCC，更优选无铬氧 化剂，如IBX， Dess-Martin以及二氧化锰，因为从环境角度出发，通过使用合 适的无铬氧化剂，不仅可以高收率、高质量地获得最终产物，而且可以避免产生 含铬废液，简化工业生产中的后处理过程，并降低含铬废液对环境的不利影响。在该歩骤中，氧化剂的用量根据所选用氧化剂类型的不同而可以在较大范 围内变化， 一般来说，为以原料芦荟大黄素II的摩尔量计1 50当量。'这一氧化步骤可以在醇、酯、醚、酮、亚砜、酰胺、卤代烃、芳香烃等溶 剂中进行。所述溶剂可以是DMF、 DMSO、 HMPA、 THF、 二氧六环、丙酮、吡咯烷 酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、 一氯代苯、甲苯、乙醇、甲基叔丁 基醚、甲基叔丁基酮或其两种或多种的混合物。溶剂的用量对于本专利技术的方法來说不是非常关键的因素，其可以在很大范 围内变化，例如，以原料芦荟大黄素II的质量计5 100倍，优选50倍，更优选30倍。该氧化反应的温度也根据反应所选用的氧化剂类型和溶剂类型的不同而在 较大范围内变化， 一般来说，反应温度为室温 120",优选120"，最优选在溶剂的回流温度下进行反应。反应的进程通过高压液相或薄板层析等方法进行监测。 一般來说，反应时间为10-20小时。该步骤结束后，产物大黄醛m可以通过柱层析或重结晶等方法精制，也可 以直接用于下一步反应。该反应中使用的原料芦荟大黄素n可以很容易地通过芦荟甙i的氧化水解 得到。该过程对于本领域技术人员来说是公知的。例如，可以使芦荟甙I与FeCL 在水作为溶剂的情况下反应，反应温度可以是50 100",反应时间为5 15小时。反应结束后，过滤并用冰醋酸重结品后，得到芦荟大黄素n。(二) ，大黄醛m酰化生成醛基物中间体iv 大黄酸in酰化为醛基物中间体iv的反应中可以使用醋酸酐或者氯化乙酰作为酰化剂。基于原料的稳定性和易得性，优选使用醋酸酐。酰化反应优选在碱的存在下进行。所述碱可以为NaOH、 K0H、 Ba(0H)" Mg(0H)2、 Ca(OH),、 KHC0:,、 K2C03、 Na2C0:,、 Na0Ac、 K0Ac、三乙胺或二异丙基乙基 胺无机碱或有机碱，优选K0Ac，更优选Na0Ac。酰化反应可以在三乙胺、吡啶或者醋酸酐等溶剂中进行。优选使用醋酸酐既 作为溶剂又作为酰化剂。酰化剂、碱以及溶剂的用量可以根据所选用物料的不同而在很大范围内变 化。 一般来说，选用10倍当量的酰化剂，在5倍当量碱的作用下即能完成此步 反应。'酰化反应温度也随着所选反应物料的不同而在大范围内变化， 一般来说， 酰化反应温度为室温 120"C，优选12(TC，最优选溶剂的回流温度。反应的进程可以通过髙压液相、薄板层析等方法进行监测。通常情况下.， 酰化反应时间为4~8小时。谇步骤结束后，产物醛基物中间体IV可以通过柱层析或者重结晶等方法精 制，也可以直接用于下一步反应。(三) :醛基物中间体IV氧化形成最终产物双醋瑞因V 在这一氧化步骤中，可使用诸如KMn04 (高锰酸钾)、Jones试剂(琼斯试剂)、氧化银、次氯酸钠、亚氯酸钠或RuCl:,/NaI04 (三氯化钌/髙碘酸钠)等氧化剂， 优选KMnO,，更优选亚氣酸钠。在该步骤中，氧化剂的用量根据所选用氧化剂类型的不同而可以在较大范围内变化， 一般来说，为以醛基物中间体IV的摩尔量计1 25当量。这一氧化歩骤可以在醇、酯、醚、酮、亚砜、酰胺、卤代烃、芳香烃等溶 剂中进行。例如DMF、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新的双醋瑞因的合成方法，其特征在于通过二步氧化合成双醋瑞因，该方法包括以下步骤：（１）将芦荟大黄素Ⅱ氧化形成中间体大黄醛Ⅲ；（２）大黄醛Ⅲ乙酰化形成醛基物中间体Ⅳ；（３）然后醛基物中间体Ⅳ进一步氧化形成最终产物双醋瑞因Ⅴ，如流程１所示：＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张仰明，周电根，王文捷，王博，
申请(专利权)人：上海朴颐化学科技有限公司，上海北卡医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]