糖尿病的眼科并发症的预防和治疗制造技术

提供预防和治疗作为糖尿病并发症的不良眼睛病症的方法和制剂。在一个实施方案中，本发明专利技术包括给予患糖尿病、胰岛素抵抗或具有患糖尿病的风险因素的人一种制剂，所述制剂包含金属螯合剂和转运促进剂。最优选地，所述金属螯合剂是ＥＤＴＡ或ＥＤＴＡ的盐，而所述转运促进剂是甲基磺酰甲烷（ＭＳＭ）。所述制剂可以是适于眼睛应用的形式，例如滴眼剂的形式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术一般涉及眼睛障碍、眼睛疾病和其它不良眼晴病症的治 疗。更具体地说，本专利技术属于治疗糖尿病的眼科并发症的眼用制剂。
技术介绍
在大多数人中，血葡萄糖处于严密的生理机能控制之下。由饮食 的消化而产生的葡萄糖迅速上升并储存于肌肉、脂肪和肝脏细胞内， 这样，由饮食的消化而导致的葡萄糖释放入血液不引起血液中的葡萄 糖浓度不适当地升高。激素胰岛素是促使肌肉、脂肪和肝脏细胞摄取 葡萄糖的化学信使。在某些个体中，对血液中葡萄糖的生理控制机能 失效。在一些人中，其失效是由于产生胰岛素的胰腺P细胞变得不能 产生正常量的胰岛素。在另一些人中，细胞对胰岛素的响应变得日益 衰弱，并且最终即使胰腺产生大量的胰岛素以补偿身体的已经减弱的 响应，葡萄糖的摄取变得不足以维持经调控的血葡萄糖水平。这些病 症的第一种被称为1型糖尿病；而第二种被称为2型糖尿病。有关糖 尿病的生理学的 一般信息，例如，可参考Arthur C. Guyton & John E. Hall, 7fe^oW o/A^^ca/尸/ /o/ogy (第10版2000)的笫78章。过多的葡萄糖对于人体细胞具有许多不良后果。糖尿病并发症出 现在血管、神经系统细胞和其它地方。在眼中，两个并发症是值得注 意的。由视网膜脉管系统变性(可损伤或破坏视网膜)引起的糖尿病视 网膜病。其为主要的致盲原因，据说在西方世界有25%注册盲人是由 于该原因致盲的。白内障在糖尿病人中的发生率与在非糖尿病人中的 发生率极其相似。已有描述称其为早期继发性糖尿病并发症之一。糖尿病的其它眼科影响包括侵袭眼的神经支配的神经病。也已广泛提示 的是，糖尿病是青光眼的风l^—园素。白内障是眼的晶状体的混浊。晶状体是身体中独特的结构，例如 由于其蛋白质寿命非常长并且鲜有再生。以目前的治疗水平，白内障的治疗依赖于用玻璃眼镜、隐性眼镜或外科手术，诸如嚢外白内障取 出后植入眼内晶体至晶状体嚢矫正视力。对药物疗法的开发存在极大 兴趣，既是因为手术成本考虑也是因为较之人的晶状体而言人工晶体 的合意的特征较少。对可预防或延緩糖尿病性白内障形成的药物的开发也存在极大兴趣。有关更多的信息，请参考Z. Kyselova等糖尿病 性白内障的药物预防(Pharmacological prevention of diabetic cataract), 糖尿病及其并发症杂志(Jowra/ c/Z)/a6es awdC謹; /,c油'om1) 18, 129-140 (2004)。白内障所侵袭的晶状体主要是蛋白质。其含许多已经失去核和其 它内在器官的细胞。 一般而言，晶状体的外在细胞向内增殖和迁移， 推动其它细胞移向晶状体中央。与身体中的许多其它蛋白质的快速周 转不同，晶状体中的蛋白质以数十年的次序持续长的时期。由于这个 原因，存在因导致这些蛋白质变性的疾病而伤害晶状体的显著的可能 性，而没有如在其它较高的蛋白质周转的组织中那样同样的可能性使 其从伤害中恢复。白内障的晶状体是以散光和降低透明度的蛋白质聚 集为特征的。糖尿病性视网膜病本身起初表现在血管中。在视网膜病的早期阶 段，常见微动脉瘤和脉管系统阻塞。在晚期阶段，有视网膜血管增生。 相信该增生是由眼对由发生在早期的阻塞引起缺少血流的反应导致 的。非常高的葡萄糖水平对视网膜小血管的作用可与其对身体其它地 方的血管的作用相关。糖尿病是也已知增加大血管动脉粥样硬化的可能性的因素。糖尿病并发症与在眼和其它地方的氧化应激的关系已有广泛的 研究。身体代谢的正常进行产生多种活性氧物质(ROS's)。活性氧物质6(Reactive oxygen species)包括，例如羟基离子OH—和过氧化氬H202 。 身体包含许多机制以清除这些物质、限制它们在体内的作用，这样它 们就不损伤身体的成分。当产生过多量的ROS's时，或当清除ROS's 的机制超负荷以及在身体正常功能需要时不能清除它们时，发生氧化 应激。 一般相信，氧化应激是发生糖尿病并发症的机制。对于氧化应 激的产生和作用的准确的生物化学和分子机制，已进行相当的研究。 已有提议采用抗氧化剂，诸如维生素C和E治疗糖尿病并发症。如以上间接提到的，现行的疗法试图专注于包括与衰老有关的眼 部问题的许多眼部障碍和疾病，常常包括外科干预。当然，外科手段 是^f曼入性的，并且还常常不能达到理想的治疗目标。再有，手术可为 非常昂贵的并且可导致显著的不想要的后效应。例如，白内障手术后 可发展为继发性白内障并且可引入感染。白内障手术后也观察到有眼 内炎。另外，由于需要非常发达的医疗基础设施，因此先进的外科技 术并非普遍易得。所以，提供便捷的和有效的药物疗法以排除对手术 的需求，将是具有显著优势的。因此。本专利技术的目的是提供允许药物预防和/或治疗糖尿病的眼科 并发症的制剂。专利技术公开在本专利技术的一个实施方案中，提供用于预防和治疗糖尿病的眼部并发症的方法。所述方法可应用于已经被诊断为糖尿病的人，或表现为胰岛素抵抗的人，或具有糖尿病风险因素的人。所述方法包括给予药物制剂，其包含在药学上可接受的载体中的、有效量的生物相容的 金属络合物以及与之联合的转运促进剂。在本专利技术的另一个实施方案中，提供其活性成分是生物相容的金 属络合物和转运促进剂的无菌眼用制剂。所述制剂可含任选的另外的 转运促进剂。所述制剂也含药学上可接受的载体和可含其它任选的赋 形剂。可以任何适于眼药给药的形式，如作为溶液剂、混悬剂、软膏剂、 凝胶剂、脂质体分散剂、胶体状微粒混悬剂等，或以眼插入物，如以 任选生物可降解的控释聚合物基体的形式，给予所述眼用制剂。本专利技术也涉及如上提到的用于控释生物相容的金属络合物的眼 插入物。所述插入物可为逐渐但完全可溶解的植入物，诸如可由将可 膨胀的、形成水凝胶的聚合物掺入水性液体制剂而制备。所述插入物 也可为非溶解的，在这样的情况下，药物从内部储库中经扩散或渗透 通过外膜释放出来。图的简述附图说明图1描述实施例1中研究的大鼠晶状体，其中一些是采用本专利技术 方法治疗的。图2描述实施例2中研究的大鼠晶状体，其中一些是使用本专利技术 制剂处理的。图3描述通过用于不同治疗的实施例2晶状体的％光透射。 图4描述MSM和MSM/EDTA对如在实施例3中讨论的、遭受 葡萄糖诱导毒性的人晶状体上皮细胞的作用。专利技术详述除非另外指明，本专利技术并不受限于特定的剂型、制剂成分、给药方案等，同样其可有所变化。也应该理解，本文使用的术语是为了仅 对具体实施方案进行说明的目的，而并非意欲对其进行限制。如在本说明书和附属的权利要求书中所使用的那样，除非在上下 文另有明确指示，单数形式一、一个和该，，包括复数指示物。因 此，例如，涉及金属络合物时，包括一种这样的络合物以及两种或 更多种不同的金属络合物的组合或混合物，涉及转运促进剂时不仅 包括单一的转运促进剂也包括两种或更多种不同的转运促进剂的组合或混合物，涉及药学上可接受的眼科用载体时，包括两个或更多 个这样的载体以及单一载体等。在本说明书和随后的权利要求书中，将参考许多将被定义为具有以下含义的术语当提及配方成分时，意欲所用的术语，如药物不仅包括特定的 分子实体，而且还包括其药学上可接受的类似物，包括但不限于盐、 酯、胺、前药、结合物(conjugates)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗糖尿病的眼科并发症的方法，所述方法包括给予患糖尿病、胰岛素抵抗或具有糖尿病风险因素的患者有效量的药物制剂的步骤，所述药物制剂包含在药学上可接受的载体中的转运促进剂和生物相容的金属络合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-7-15 60/699,9291.一种治疗糖尿病的眼科并发症的方法，所述方法包括给予患糖尿病、胰岛素抵抗或具有糖尿病风险因素的患者有效量的药物制剂的步骤，所述药物制剂包含在药学上可接受的载体中的转运促进剂和生物相容的金属络合物。2. 权利要求1的方法，3. 权利要求1的方法， 道尔顿。4. 权利要求1的方法， 氧化代谢的作用。5. 权利要求1的方法，6. 权利要求1的方法，其中R'和W独立选自CrC6烷基、d-C6杂烷基、C6-C4芳烷基和C2-C,2杂芳烷基，以及Q是S或P。7. 权利要求6的方法，其中Q是S。8. 权利要求6的方法，其中R^和I^是d-C3烷基。9. 权利要求1的方法，其中所述转运促进剂包含DMSO或MSM 或此两者的組合。10. 权利要求l的方法，其中所述转运促进剂包含MSM。11. 权利要求l的方法，其中所述金属络合物是螯合剂。12. 权利要求11的方法，其中所述金属络合物选自乙二胺四乙 酸(EDTA)、环己二胺四乙酸(CDTA)、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、 二乙三胺五乙酸(DTPA)、 二巯基丙磺酸(DMPS)、 二巯基丁二酸其中所述载体是至少部分水性的。 其中所述转运促进剂的分子量小于200其中所述转运促进剂在身体内也起促进其中所迷转运促进剂可清除自由基。 其中所迷转运促进剂包含下式化合物 o(DMSA)、氨基三亚曱基膦酸(ATPA)、柠檬酸、其眼科学上可接受的 盐及前述化合物的任何组合。13. 权利要求12的方法，其中所述金属络合物选自EDTA及其 眼科学上可接受的盐。14. 权利要求l的方法，其中所述转运促进剂与金属络合物的摩 尔比...

【专利技术属性】
技术研发人员：R布山，JB金，
申请(专利权)人：视可舒研究公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]