雷公藤减毒炮制的优化方法及相关制剂技术

本发明专利技术公开了雷公藤减毒炮制的优化方法及相关制剂，方法（１）在优化的条件下，通过盐制（或酸制）和酸制（或盐制）中药雷公藤，或使用含氯离子的酸性溶液使其减毒；或（２）方法按以下步骤进行：在优化的条件下，雷公藤浸膏，或者雷公藤浸膏进一步纯化后的产物，或者雷公藤制剂，经盐制（或酸制）和酸制（或盐制），详细方法见说明书。本发明专利技术优点是通过炮制方法的优化，制得毒性较低的雷公藤相关制剂，可使雷公藤的全草、根皮、茎叶等部位毒性较大的药用资源得以更好地利用，增强雷公藤制剂的疗效。同时本发明专利技术方法操作简单、成本低廉，易于推广。本发明专利技术相关制剂用于治疗类风湿性关节炎、慢性肾炎、肝炎、血小板减少性紫癜和各种皮肤病关节炎，亦可用于抗生育、抗肿瘤、抗器官移植后体内排斥等。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及天然药物提取、纯化和鉴定方法，特别涉及中药雷公藤及其提取物的改性方法。
技术介绍
雷公藤泛指卫矛科雷公藤属植物，中国产四种，其中有三种入药，即雷公藤(7^》&7^'顺 w7/br力7 Hook.f.)，产于浙江、安徽、湖南、福建等省区，主要在长江中下游地区；昆明 山海棠(T.hypoglaucum Hutch),产于长江流域及西南；东北雷公藤(T. regelii Spragnc et Takcda)又称黑蔓，主要产于东北和日本。雷公藤最早收载于《神农本草经》，多年来临床广 泛用于治疗类风湿性关节炎、慢性肾炎、肝炎、血小板减少性紫癜和各种皮肤病。目前在抗 生育、抗肿瘤、抗器官移植后体内排斥等方面的研究也巳取得较大进展，是一种很有发展前 途的药物。自1936年首次报道从雷公藤根部提取分离得萜类色素雷公藤红以来，己从雷公藤 属植物中分离出100多种成分，其中二萜类和生物碱类是主要的活性成分。雷公藤全株都有毒，若使用不当，服药期间常伴有毒副反应发生。动物实验显示雷公藤 毒性最敏感的靶器官是胃肠系统，造血系统和生殖系统，以消化道反应最常见。环氧二萜类 化合物雷公藤内酯醇(I )为治疗类风湿关节炎的主要有效成分，也是主要毒性成分，且有 效剂量与毒性剂量几乎相当，这大大妨碍中药雷公藤在临床应用方面的进一步推广。雷公藤中的另外一个重要的环氧二萜类化合物是雷公藤氯内酯醇(n)，药理活性筛选结果表明，II具有I的抗炎、免疫抑制和抗生育活性，效价约为I的100~200倍，而且已被证实无致突变作用。基于化合物n和i之间有化学关联，在实验室内利用相对含量较高的i己经实现了n 的半合成。但是化合物I在原植物中的含量也不高，这就大大限制了半合成方法的应用，再 加上化合物n由原植物提取得率极低，其原料来源已成为一个至关重要的问题。实验研究显示，雷公藤叶子中的有效成分含量高于根茎，但由于毒性大而无法直接入药。 虽然文火长时间煎煮可以有效地降低雷公藤的毒性，但因许多有效成分被破坏，其疗效也有 所下降。因此可利用优化的减毒增效工艺对雷公藤药材及其提取物中的i进行结构改造，以获得高效低毒的雷公藤药物。另外，目前雷公藤药物剂型的研究主要集中在增加药物稳定性、溶解度、降低毒副作用 方面，但是在开发新剂型的时候既要降低该药的毒性又要提高或保持疗效就很困难。本专利技术 首先通过对本专利技术首先通过优化与以往不同的炮制方法降低雷公藤的毒性，在此基础上开发 雷公藤药物的相关剂型，对充分利用该药物资源，满足临床用药以及扩大雷公藤制剂的适用 人群和治疗范围具有重大的意义。4
技术实现思路
本专利技术的目的在于弥补现有技术中存在的不足之处，而提供一种成本低、能有效降低中 药雷公藤毒性的优化的炮制方法并在此基础上制备低毒的相关制剂。雷公藤指雷公藤全草或 部分。本方法原理是在优化的条件下，既优化的浓度和pH下，直接通过盐制(或酸制)和 酸制(或盐制)，或使用含氯离子的酸性溶液处理雷公藤，或雷公藤浸膏或雷公藤浸膏进一步 纯化的产物或雷公藤制剂，根据主要活性、毒性成分的理化特性，使其主要活性成分，也是 主要毒性成分结构发生改变，这样雷公藤的毒性降低，促进其作为抗炎、抗肿瘤等药物开发 的产业化。本专利技术目的可以通过如下措施来实现在优化的浓度和pH值条件下，通过盐制(或酸 制)和酸制(或盐制)，或使用含氯离子的酸性溶液处理雷公藤，或者将雷公藤(全草或部分) 或从雷公藤制得的浸膏，用中等极性有机溶剂抽提，抽提物先过层析纯化，除去色素及小极 性杂质部分，将收集到的活性部分，再通过盐制(或酸制)和酸制(或盐制)，或使用含氯离 子的酸性溶液处理使其减毒。最后通过盐制(或酸制)和酸制(或盐制)或使用含氯离子的 酸性溶液处理雷公藤或从雷公藤制得的浸膏及其中等极性有机溶剂提取物或雷公藤制剂。本专利技术的具体炮制方法及相关制剂的制备按以下步骤进行直接通过盐制(或酸制)和酸制(或盐制)或使用含氯离子的酸性溶液处理中药雷公藤， 使其减毒，并制备煎剂、酊剂、糖浆剂、胶囊剂、合剂、丸剂(滴丸、注塑丸等)、冲剂、缓释(微囊)片和醇(水)浸膏；或按以下步骤进行；第一步将雷公藤用溶剂提取，抽滤，回收溶剂，得浸膏；第二步将第一步所得雷公藤浸膏，用有机溶剂提取，浓縮；浓縮物经层析纯化，方法 包括柱色谱，薄层色谱，液相色谱等方法的一种或几种，得二萜类化合物；第三步雷公藤浸膏及其纯化过程中得到的中间产物或纯化后的萜类化合物，在优化的 条件下，通过盐制(或酸制)和酸制(或盐制)，或使用氯离子的酸性溶液，在优化的温度范 围及处理时间内浸泡处理，使其减毒，并制备煎剂、酊剂、糖浆剂、胶囊剂、合剂、丸剂(滴 丸、注塑丸等)、冲剂、缓释(微囊)片和醇(水)浸膏等制剂；或雷公藤制剂通过盐制(或酸制)和酸制(或盐制)，或使用含氯离子的酸性溶液，在优化 的温度范围及处理时间内浸泡处理，使其减毒，再用有机溶剂萃取、水洗，得浓縮改性产物， 并制备煎剂、酊剂、糖浆剂、胶囊剂、合剂、丸剂(滴丸、注塑丸等)、冲剂、缓释(微囊) 片和醇(水)浸膏等制剂；或雷公藤制剂先用溶剂提取，再通过盐制(或酸制)和酸制(或盐制)，或使用含一定浓 度氯离子的酸性溶液，在优化的温度范围及处理时间内浸泡处理，使其减毒，再用有机溶剂 萃取、水洗，得浓缩改性产物，并制备煎剂、酊剂、糖浆剂、胶囊剂、合剂、丸剂(滴丸、注塑丸等)、冲剂、缓释(微囊)片和醇(水)浸膏等制剂。以上所述含氯离子的酸性溶液，酸性溶液选自盐酸、硫酸、醋酸、硝酸、乙酸、碳酸、 磷酸、草酸、氢氟酸、柠檬酸、高氯酸等酸性溶液；含氯离子的溶液选自氯化钠、氯化钾、 氯化钙、氯化镁、氯化铵等各种盐酸盐的溶液，优化的浓度为0.001% (重量比)至饱和；所用含氯离子酸性溶液的优化pH值范围为-2.0—6.0;优化的处理温度范围为-2(TC—5(rC;优 化的处理时间为5分钟以上。本专利技术的优化方法和现有技术相比具有如下优点本专利技术方法操作简便，成本低廉，经药理实验证明，雷公藤(全草或部分)、雷公藤制得的浸膏，雷公藤或浸膏纯化后的产物，雷 公藤制剂经盐制(或酸制)和酸制(或盐制)，或使用含一定浓度氯离子的酸性溶液，在优化pH值和温度下处理一定时间，使其毒性明显下降，而且药效仍然显著。具体实施实例下面列举16个实施例，对本专利技术加以进一步说明，但本专利技术不只限于这些实施例。本专利技术以我国丰富的雷公藤属植物一雷公藤、昆明山海棠和东北雷公藤等为材料，根据其主要活 性、毒性成分的基本理化特性，通过特殊的改性方法，最后降低其毒性。 实施例1称取雷公藤200g，用浓盐酸浸泡，同时在-2(TC冰箱内放置5分钟。取出后用氯仿提取3 次，每次300ml，提取液用水洗至中性，再用无水Na2S04干燥，减压浓缩后得到浓缩物5.68g， 制备制剂。加20mL水溶解，过滤后加入山梨酸钾2g，制备煎剂、合剂；或加入羟丙甲纤维素 (HPMC)混合均匀，柠檬酸溶乙醇中作润湿剂制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁 混匀，压片；或干燥，研磨后过400目筛，取40mg与10mg蔗糖混合均匀后加入0.8mg硬脂 酸，装入5号空胶囊封口，制备胶囊剂；或加水，加入单糖浆，加入甘油助溶，制备糖浆剂。 实施例2:称取雷公藤200g，用p恥.O的盐酸溶液浸泡本文档来自技高网...

【技术保护点】
雷公藤减毒炮制的优化方法及相关制剂，其特征在于　（１）、在优化的浓度条件下，通过盐制（或酸制）和酸制（或盐制）中药雷公藤或雷公藤浸膏或雷公藤浸膏进一步纯化的产物或雷公藤制剂，或使用优化的ｐＨ值范围的含氯离子的酸性溶液，在优化的温度范围和处理时间内浸泡，使其减毒，并制备煎剂、酊剂、糖浆剂、胶囊剂、合剂、丸剂（滴丸、注塑丸等）、冲剂、缓释（微囊）片和醇（水）浸膏；或　（２）、按以下步骤进行：第一步：将雷公藤用溶剂提取，抽滤，回收溶剂，得浸膏；第二步：将第一步所得雷公藤浸膏，用有机溶剂提取，浓缩；浓缩物经层析纯化，方法包括柱色谱，薄层色谱，液相色谱等方法的一种或几种，得二萜类化合物；第三步：雷公藤浸膏及其纯化过程中得到的中间产物或纯化后的萜类化合物通过盐制（或酸制）和酸制（或盐制），或使用优化的ｐＨ值范围的一定浓度的含氯离子的酸性溶液，在优化的温度范围和处理时间内浸泡，使其减毒，并制备煎剂、酊剂、糖浆剂、胶囊剂、合剂、丸剂（滴丸、注塑丸等）、冲剂、缓释（微囊）片和醇（水）浸膏等制剂。或　（３）、雷公藤制剂的炮制：雷公藤制剂通过盐制（或酸制）和酸制（或盐制），或使用优化的ｐＨ值范围的一定浓度的含氯离子的酸性溶液，在优化的温度范围内，优化的处理时间内浸泡，使其减毒，再用溶剂萃取、水洗，得浓缩改性物，并制备煎剂、酊剂、糖浆剂、胶囊剂、合剂、丸剂（滴丸、注塑丸等）、冲剂、缓释（微囊）片和醇（水）浸膏；或　雷公藤制剂先用溶剂提取，再通过盐制（或酸制）和酸制（或盐制），或使用优化的ｐＨ值范围的一定浓度的含氯离子的酸性溶液，在优化的温度范围内，优化的处理时间内浸泡，使其减毒，再用有机溶剂萃取、水洗，得浓缩改性物，并制备煎剂、酊剂、糖浆剂、胶囊剂、合剂、丸剂（滴丸、注塑丸等）、冲剂、缓释（微囊）片和醇（水）浸膏。...

【技术特征摘要】
1、雷公藤减毒炮制的优化方法及相关制剂，其特征在于(1)、在优化的浓度条件下，通过盐制(或酸制)和酸制(或盐制)中药雷公藤或雷公藤浸膏或雷公藤浸膏进一步纯化的产物或雷公藤制剂，或使用优化的pH值范围的含氯离子的酸性溶液，在优化的温度范围和处理时间内浸泡，使其减毒，并制备煎剂、酊剂、糖浆剂、胶囊剂、合剂、丸剂(滴丸、注塑丸等)、冲剂、缓释(微囊)片和醇(水)浸膏；或(2)、按以下步骤进行第一步将雷公藤用溶剂提取，抽滤，回收溶剂，得浸膏；第二步将第一步所得雷公藤浸膏，用有机溶剂提取，浓缩；浓缩物经层析纯化，方法包括柱色谱，薄层色谱，液相色谱等方法的一种或几种，得二萜类化合物；第三步雷公藤浸膏及其纯化过程中得到的中间产物或纯化后的萜类化合物通过盐制(或酸制)和酸制(或盐制)，或使用优化的pH值范围的一定浓度的含氯离子的酸性溶液，在优化的温度范围和处理时间内浸泡，使其减毒，并制备煎剂、酊剂、糖浆剂、胶囊剂、合剂、丸剂(滴丸、注塑丸等)、冲剂、缓释(微囊)片和醇(水)浸膏等制剂。或(3)、雷公藤制剂的炮制雷公藤制剂通过盐制(或酸制)和酸制(或盐制)，或使用优化的pH值范围的一定浓度的含氯离子的酸性溶液，在优化的温度范围内，优化的处理时间内浸泡，使其减毒，再用溶剂萃取、水洗，得浓缩改性物，并制备煎剂、酊剂、糖浆剂、胶囊剂、...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨更亮，王利娟，管立，李保芝，
申请(专利权)人：杨更亮，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]