本发明专利技术涉及一种光活性β－羟基酮的制备方法，在（Ｓ）－脯氨酸存在下，丙酮与手性二醇或手性二酚在有机溶剂中于－２０℃～１１０℃下混合后加入醛，搅拌反应８～９６小时；反应产物经纯化处理，得到手性β－羟基酮。本发明专利技术是在手性添加剂存在下，简单有机小分子催化直接不对称ａｌｄｏｌ反应高对应选择地得到手性β－羟基酮，具有手性催化剂价廉易得、反应条件温和、工艺简单、原料简单易得、原子利用率高、成本低、对映体纯度高等显著特点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术描述通过催化的直接不对称aldol加成、高对映选择性地制备光活性的β-羟基酮，属于手性化合物制备化学领域。
技术介绍
光活性β-羟基酮是具有两个典型官能团的重要手性化合物，它们在手性药物、天然产物等的制备中有广泛应用。Aldol加成反应是制备光活性β-羟基酮的重要方法，这一方法分为Mukaiyama类型aldol反应和直接aldol反应两类。Mukaiyama类型aldol反应是预先将反应活性比较差的酮与金属试剂、硅试剂或硼试剂反应转化为反应活性较强的烯醇化物，然后在手性环境中与醛加成后水解得到手性β-羟基酮。这种方法对反应条件要求比较苛刻，要求无水无氧操作条件，所用到的烯醇化试剂比较昂贵而且往往是化学计量的。这类的aldol反应研究较早，已有较多综述。近年来，直接aldol反应的研究取得了比较大的进展，数种类型的手性催化剂被应用到这类反应中并且取得了较好的结果。比起Mukaiyama类型的反应，直接的aldol反应不需要预先将酮转化为活性更强的烯醇化物，只需要在催化量的手性化合物作用下即可高选择性地得到光活性产物。这种直接aldol加成反应，原子利用率高，常常使用单组分、易制备的小分子手性化合物作为手性催化剂，反应条件温和，具有很高的工业应用前景。关于直接aldol加成反应，近年已有较多综述一些有机小分子的金属络合物在直接aldol反应中显示了比较好的效果。但这些有机小分子的金属络合物难于合成而且对水比较敏感，这就限制了其应用范围。不含金属的很多简单有机小分子在直接aldol反应中也得到了很好的应用。然而，这些有机小分子普遍存在制备困难的问题。廉价的天然有机小分子如L-脯氨酸在直接aldol反应中取得了比较好的效果，并且以其廉价易得反应条件温和而得到了人们的注意。但L-脯氨酸在催化芳醛与酮的直接aldol加成反应的对映选择性比较低。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种制备高光学活性的手性β-羟基酮的方法，该方法工艺简单，原子利用率高，反应条件温和，产物具有优良的对映体纯度，制备成本较低。本专利技术的原理是丙酮在手性添加剂存在下对醛进行直接aldol加成、高对映选择性地得到手性β-羟基酮。本专利技术提供的技术方案是一种制备光活性β-羟基酮的方法，在(S)-脯氨酸存在下，丙酮与手性二醇或手性二酚在-20℃～110℃下混合后加入醛，搅拌反应8～96小时；反应产物经纯化处理，(如用饱和氯化铵溶液中止反应，分液，用有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩、残余物柱层析)，得到手性β-羟基酮。上述醛、丙酮、(S)-脯氨酸和手性二醇或手性二酚的摩尔比为10∶80～200∶1～4∶0.1～4。按照本专利技术，可以使用过量的液体酮用作溶剂。按照本专利技术，手性二醇或手性二酚选自(2R，3R)-酒石酸二乙酯、(2S，3S)-酒石酸二乙酯、(2R，3R)-酒石酸二甲酯、(2S，3S)-酒石酸二甲酯、(2R，3R)-1，1’ 4，4’-四苯基-1，2，3，4-丁四醇、(2S，3S)-1，1’4，4’-四苯基-1，2，3，4-丁四醇、(4R，5R)-二-(二苯基羟基甲基)-1，3-二氧杂螺癸烷、(4S，5S)-二-(二苯基羟基甲基)-1，3-二氧杂螺癸烷、(4R，5R)-二-(二苯基羟基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷、(4S，5S)-二-(二苯基羟基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷、右胺衍生的1，3-二醇、(R)-1，1′-联-2-萘酚、(S)-1，1′-联-2-萘酚以及(R)-1，1′-联-2-萘酚或(S)-1，1′-联-2-萘酚衍生的三位上与六位上的取代产物。按照本专利技术醛为芳香醛，芳基为苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，5-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、α-萘基、β-萘基或9g-蒽基等。按照本专利技术，乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷被用作萃取剂。按照本专利技术，手性β-羟基酮可以高对映选择性地得到。本专利技术是在手性添加剂存在下，简单有机小分子催化直接不对称aldol反应高对应选择地得到手性β-羟基酮，具有手性催化剂价廉易得、反应条件温和、工艺简单、原料简单易得、原子利用率高、成本低、对映体纯度高等显著特点。具体实施例方式以下结合具体的实施例对本专利技术的技术方案作进一步说明. 实施例1在一支装有磁子、1.5mmol(S)-脯氨酸、1mmol(R)-1，1’-联-2-萘酚的试管中注入3ml(40mmol)丙酮，在40℃搅拌15min，而后加入5mmol苯甲醛并在此温度下继续搅拌48h。加入10ml饱和NH4Cl水溶液，搅拌5min，用乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析(硅胶，200-300mesh，石油醚∶丙酮(v/v)＝2∶1)得(R)-4-羟基-4-苯基-2-丁酮，收率52.4％；D20+55.8(c＝2.3，in CHCl3)，91.3％ee；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.33-7.25(m，5H，Ph-H)，5.14-5.11(d，J＝6.7Hz，1H，CH)，3.57(s，1H，OH)，2.92-2.74(m，2H，CH2)，2.17(s，3H，CH3)；13C NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)209.2，143.0，128.7，127.9，125.8，70.1，52.3，31.1；IR(KBr)v 3420(s，OH)，3031(w，Ph-H)，2902(w，CH)，1708(vs，C＝O)，1602(w，Ph-H)。实施例2在一支装有磁子、1.5mmol(S)-脯氨酸、1mmol(R)-1，1’-联-2-萘酚的试管中注入5ml(68mmol)丙酮，在20℃搅拌15min，而后加入5mmol苯甲醛在40℃下搅拌反应96h。加入10ml饱和NH4Cl水溶液，搅拌5min，用乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析(硅胶，200-300mesh，石油醚∶丙酮(v/v)＝2∶1)得(R)-4-羟基-4-苯基-2-丁酮，收率56.0％；D20+54.0(c＝2.0，in CHCl3)，88.3％ee。实施例3在一支装有磁子、2.0mmol(S)-脯氨酸、1mmol(R)-1，1’-联-2-萘酚的试管中注入3ml(40mmol)丙酮，在-20℃搅拌15min，而后加入5mmol苯甲醛并在此温度下继续搅拌8h。加入10ml饱和NH4Cl水溶液，搅拌5min，用乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析(硅胶，200-300mesh，石油醚∶丙酮(v/v)＝2∶1)得(R)-4-羟基-4-苯基-2-丁酮，收率49.1％；D20+53.1(c＝1.7，in CHCl3)，86.9％ee。实施例4在装有0.5mmol(S)-脯氨酸、2mmol(R)-1，1’-联-2-萘酚的试管中注入3ml(40mmol)丙酮，在110℃搅拌15min，而后加入5mmol苯甲醛并在此温度下继续搅拌48本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备光活性β－羟基酮的方法，其特征是：在（Ｓ）－脯氨酸存在下，丙酮与手性二醇或手性二酚在－２０℃～１１０℃下混合后加入醛，搅拌反应８～９６小时；反应产物经纯化处理，得到手性β－羟基酮。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：单自兴，周炎，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]
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