1-芳基-2(1H)-吡啶酮类化合物在制备治疗皮肤瘙痒药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及１－芳基－２（１Ｈ）－吡啶酮化合物的药物应用。更具体的，本发明专利技术涉及１－芳基－２（１Ｈ）－吡啶酮化合物在制备治疗皮肤瘙痒的药物中的应用。在用于治疗皮肤瘙痒时，１－芳基－２（１Ｈ）－吡啶酮化合物可以局部应用的形式施用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及l-芳基-2(iH)-吡啶酮化合物6tiifws^m
技术介绍
瘙痒是机体生理状态下自我保护的一种反应机制，也是许多系统性疾病和皮 肤疾病的症状之一，它可以直接由皮肤化学介质引起,也可以由物理因素(如温 度)的变化引起，进而引起外周神经纤维甚至中枢神经系统的反应。尽管有很多的 研究揭示神经系统、神经纤维及多种介质如神经肽、细胞因子等在瘙痒发生中的作用，但对瘙痒产生的确切机制仍然不十分清楚。现有的技术研究理论认为瘙 痒有特异的神经传导通路,表明瘙痒和疼痛是不同的独立的感觉形式(Andrew D,Craig A D.Spinothalamic lamina I neurons selectively sensitive to histamine;a central neural pathyway for itch.Nat Neurosci，2001,4(l):72隱77);传统的瘙痒介质，如 组胺、血清素、乙酰胆碱等通过刺激C类神经纤维产生瘙痒；此外，在皮肤感觉 神经纤维也发现有阿片样肽、香草基衍生物等瘙痒介质的受体存在，提示这些介 质可能通过与皮肤感觉神经纤维的受体结合介导瘙痒(Togashi y,U meuchi H.Okano K,et al.Antipruritic activity of the kapparopioid receptor agonist, TRK-820. Eur J Pharmacol,2002,435:259-264)。临床常见的瘙痒分4个类型(Twycroddf R.Greace Handwerker H,et al.Itch:Scratching more than surface.QJM,2003,96:7-26): (l)止瘙因子感受性瘙痒 起源于皮肤，由于炎症、干燥或其他皮肤损伤引起，由C类神经纤维传导。(2)神 经性瘙痒疾病局限在某点上，通过不同的传入途径引起瘙痒，如带状疱疹后神经 病变是这种瘙痒最常见的原因。(3)神经源性瘙痒起源于中枢，但无神经病学 依据，如由于阿片样肽作用于H-阿片肽受体引起的胆汁淤积性瘙痒。④心源性 瘙痒如寄生虫恐怖症的妄想状态。这种分类既与临床有关又包含了瘙痒的病理 机制的信息。病人一旦遭受皮肤瘙痒，常常会通过搔抓的行为来减轻瘙痒的症状，而过度 的搔抓引起炎性介质的释放，进一步引起瘙痒，从而形成瘙痒-搔抓的恶性循环， 加重炎症或感染。过去，治疗皮肤瘙症主要是系统或局部应用抗炎药物包括皮质 类固醇、系统性抗组胺药和免疫抑制剂等抑制瘙痒，但这些药物的抗瘙痒作用只 是继发的，是伴随抗炎作用而发生的，并不是真正止痒药物。且全身或局部应用 类似皮质类固醇药物或抗组胺药常常会产生不期望的副作用。如局部应用类似皮 质类固醇药物使得皮损处有烧灼感，瘙痒加重，局部出现鲜红斑片等；全身应用 抗组胺药，患者出现嗜睡、全身乏力、头昏、注意力不集中等不良反应。随着对有关瘙痒的分子学基础、病理生理学及治疗学的研究，对瘙痒发生机制的进一步了解，目前，出现了局部选择性抗瘙痒药。例如，根据瘙痒分类,用于瘙痒感受性瘙痒治疗的局部用药主要有辣椒辣素霜(WO2005117871)和多虑平(KR20050023057)等；KR20000046630、 JP2006273783等公开了某些组合化合物制备用于治疗瘙痒，较单一成分治疗效果好；而传统中药的研究也试图寻找行之有效的止痒良药，CN1840169、 CN1844114、 CN1698719、 CN1872149等分别公开了由多味中药组合而成制备成汤剂或洗剂等口服或外用制剂治疗秋季瘙痒、妇科瘙痒或顽固性瘙痒等。虽然某些药物对某种瘙痒的治疗有较好地止痒效果，但其潜在的不良反应限制了该类药物的应用，例如干辣椒、辣椒辣素的抗瘙痒活性源于它含有使痛觉神经末梢脱敏的成分，它对顽固的局限性瘙痒和异位性皮炎引起的瘙痒均有效，但由于局部应用有刺激性而使其应用受限。由于三环类化合物多虑平与抗组胺药一样有异常好的效能，已被公认为是局部抗瘙痒药。然而,此药经皮吸收可产生镇静作用，因此用途不广。对新的治疗方法的评价有赖于对瘙痒这一症状的多向评判并采用定量法得出可进行统计分析结果。虽然有效的治疗方式不断涌现，但理想的抗瘙痒药的发展道路还很长。吡啶酮类化合物是一个庞大的家族，具有广泛生理活性，由于吡啶环上所取 代的基团不同而具有不同的生理活性。包括具有杀虫，抗炎，抗纤维化等。德国专利DE4343528报道了一类吡啶酮化合物在农业上具有杀虫作用，具有如下的结构式I。结构式Icf3结构I中A、 B均为各类杂环如呋喃环、咪唑、吡啶、吡啶酮取代；其中包含 了一类如结构式II的化合物。结构式n欧洲专利EP259048 、 EP367410 、 EP398499报道了一类化合物在农业 上具有杀虫作用，具有如下的结构式III的化合物。结构式mR1其中包含了一类结构R,为吡啶酮，具有结构式IV的化合物'结构式IVR20其中的Rio为O或S。欧洲专利EP 216541报道了一类化合物在农业上具有杀虫作用，具有如下 的结构式V。结构式V<formula>formula see original document page 8</formula>其中Z代表卤素原子或三卤甲垸，X， Y选自卤素原子其中包含了一类结构式V的化合物结构式v<formula>formula see original document page 9</formula>欧洲专利EP488220报道了一类化合物具有除草剂作用，具有如下的结构 式VI。结构式VI <formula>formula see original document page 9</formula>以上的这些化合物在结构中，无论是吡啶环还是吡啶环l位的苯环上均有多 种、多个取代基，结构复杂。美国专利US3839346A， US4052509A， US4042699公开了29个具有下列结构式vni的吡啶酮类化合物。结构式VIII<formula>formula see original document page 9</formula>并公开了此类吡啶酮具有抗炎、解热、降低血清尿酸水平、止痛等作用。其 中，l-苯基-5-甲基-2(lH)-吡啶酮(5-methyl-l-phenyl-2(lH)-pyridone)具有最好的 活性和较低的毒性。USP3839346 (1974. 10. l公布)公开了某些N-取代2- (1H)-吡啶酮的制备方 法。USP3947281 (1976. 8. IO公布)、USP4042699 (1977.8.16)和USP3947281 (1977. 10.4公布)进一步描述了其中一种化合物5-甲基-1-苯基-2 (1H)-吡啶 酮(Pirfenidone)，中文译名吡非尼酮，该化合物可降低血浆中尿酸和葡萄糖 浓度，用于治疗人和哺乳动物的上呼吸道感染和皮肤感染。美国专利US 5，310，562在1994年第一次公布了l-苯基-5-甲基-2(lH)-吡啶酮, [5-methyl-l-phenyl-本文档来自技高网...

【技术保护点】
１－芳基－２（１Ｈ）－吡啶酮化合物在制备治疗皮肤瘙痒的药物中的应用。　＊＊＊　式中，Ｒ为烷基、卤代烷基、羧基、羧酸酯基、羟甲基、醛基；Ａ为苯环、取代苯环、萘环、取代萘环、吡啶环、取代吡啶环、吡咯环、取代吡咯环、喹啉环、取代喹啉环、咪唑环、取代咪唑环。　其中优选的通式为：　＊＊＊　式中，Ｒ为烷基、卤代烷基、羧基、羧酸酯基、羟甲基、醛基；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５为氢、烷基、卤代烷基、羧基、羧酸酯基、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、优选的化合物有：　１－（２－溴苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　５－甲基－１－（３－硝基苯基）－２－（１Ｈ）吡啶酮，　５－甲基－１－（４’－甲氧基苯基）－２－（１Ｈ）吡啶酮，　５－甲基－１－对甲苯基－２－（１Ｈ）吡啶酮，　５－甲基－１－（３’－三氟甲基苯基）－２－（１Ｈ）吡啶酮，　５－乙基－１－苯基－２－（１Ｈ）吡啶酮，　５－甲基－１－（３－硝基苯基）－２－（１Ｈ）吡啶酮。　１－（２－溴苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－（３－溴苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－（４－溴苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；或　１－（２－氟苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－（３－氟苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－（４－氟苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；或　１－（２－碘苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－（３－碘苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－（４－碘苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；或　１－（２，３－二溴苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－（２，４－二溴苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－（２，５－二溴苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－（２，６－二溴苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－（３，４－二溴苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－（３，５－二溴苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－（２，３－二氯苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－（２，４－二氯苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－（２，５－二氯苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－（２，６－二氯苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－（３，５－二氯苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－（２，３－二氟苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－（２，４－二氟苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮；　１－...

【技术特征摘要】
1.1-芳基-2(1H)-吡啶酮化合物在制备治疗皮肤瘙痒的药物中的应用。式中，R为烷基、卤代烷基、羧基、羧酸酯基、羟甲基、醛基；A为苯环、取代苯环、萘环、取代萘环、吡啶环、取代吡啶环、吡咯环、取代吡咯环、喹啉环、取代喹啉环、咪唑环、取代咪唑环。其中优选的通式为式中，R为烷基、卤代烷基、羧基、羧酸酯基、羟甲基、醛基；R1、R2、R3、R4、R5为氢、烷基、卤代烷基、羧基、羧酸酯基、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、优选的化合物有1-(2-溴苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；5-甲基-1-(3-硝基苯基)-2-(1H)吡啶酮，5-甲基-1-(4’-甲氧基苯基)-2-(1H)吡啶酮，5-甲基-1-对甲苯基-2-(1H)吡啶酮，5-甲基-1-(3’-三氟甲基苯基)-2-(1H)吡啶酮，5-乙基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮，5-甲基-1-(3-硝基苯基)-2-(1H)吡啶酮。1-(2-溴苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(3-溴苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(4-溴苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；或1-(2-氟苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(3-氟苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；或1-(2-碘苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(3-碘苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(4-碘苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；或1-(2，3-二溴苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，4-二溴苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，5-二溴苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，6-二溴苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(3，4-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮；1-(3，5-二溴苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，5-二氯苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，3-二氟苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，5-二氟苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(3，5-二氟苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；或1-(2-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，3-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，4-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，5-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，6-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(3，4-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，5-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；或1-(2-甲基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(3-甲基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，3-二甲基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，5-二甲基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，6-二甲基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，5-二甲基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；或1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，3-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2，6-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮。1-苯基-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2-吡啶基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(3-吡啶基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(4-吡啶基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2-喹啉基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(3-喹啉基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(4-喹啉基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2-吡咯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(3-吡咯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(4-咪唑基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(5-咪唑基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(2-甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(3-甲基苯基)-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮；1-(4-甲基苯基)-5-三氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶立坚，胡高云，丁劲松，周彦彬，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]