Ｓ－腺苷甲硫氨酸的稳定的盐及其制备方法技术

本发明专利技术涉及具有改善的稳定性并且包含按重量计至少７０％ＳＡＭｅ的新的Ｓ－腺苷甲硫氨酸（ＳＡＭｅ）的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】s-腺苷甲硫氨酸的稳定的盐及其制备方法 S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)是存在于每个活体中的甲基的生理学供体 (physiological donor)并且用于酶的甲基转移反应。 因此，这样的物质具有生物学上相当重要的作用，并且基本上临床用作抗抑郁剂。 "SAMe"意图表示外消旋的混合物和单一的非对映异构体(RS) - (+) _S_腺苷_L_甲 硫氨酸和(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸以及不同 于外消旋混合物的混合物。 然而，S-腺苷甲硫氨酸用作药物和/或饮食产品(dietetic product)的难度是已知的，因为它在ot:以上的温度下或在湿气存在下是极其不稳定的，两种情况下均为意图作为两种非对映异构体的总和的活性成分的降解和活性的(SS) - (+) -S-腺苷-L-甲硫氨酸 向非活性的0 )-(+)-5-腺苷-卜甲硫氨酸的转化(物质的外消旋化)。 SAMe对应于下式<formula>formula see original document page 3</formula> SAMe参与对人体非常重要的大量代谢过程，并因此其缺乏成为许多有机体障碍 即使该产品的生物学重要性很长时间来是已知的，但作为药物和/或饮食产品研 究并使用它的可能性仅在近来开发，首先是由于其在0°C以上的温度极其不稳定。 仅在1975年相继制备了在25。C下足够稳定的SAMe盐(US3893999)，其后是在 45。C下也具有良好稳定性的其他的盐(US3954726和US4057686)。 更特别地，US3893999描述了 SAMe的三-对-甲苯磺酸盐，US3954726描述了 SAMe 的二硫酸二-对-甲苯磺酸盐，US4057686描述了可全部表示为SAMe. 4RS0sH或SAMe 3RS03H 的一组SAMe盐，其中RS03H表示可部分取代硫酸等价物的二磺酸等价物。 美国专利申请第20020010147号描述了用于制备(SS， RS)-SAM的盐的方法，其中 成盐的非对映异构体RS (+) SAMe以比成盐的非对映异构体SS (+) SAMe低得多的量存在。 目前已令人惊奇地发现，具有经过一段时间改善的稳定性的SAMe的盐通过以下方法获得用与0. 5-1. 0摩尔/摩尔的氧化物和/或盐一起加入的0. 5-2. 0摩尔/摩尔的 具有小于2. 5的酸解离常数(pKa)的强无机酸使SAMe成盐。所述氧化物和/或盐优选地 选自氧化钙、氧化镁、氯化钙、氯化镁、硫酸钙、硫酸镁和/或其混合物。根据本专利技术的所述 SAMe的盐优选地包含高百分比的SAMe。更优选地，SAMe在前述盐中的百分比为按重量计 至少70 % ，并且还更优选地在75 % -90 %的范围内。包含较少量的酸、氧化物和/或盐的 SAMe的盐对于治疗用途是不可接受的，因为它们受降解现象影响。事实上已经注意到，即 使出现很少百分比的降解产物也是如何都不可接受的，不仅因为其导致活性损失，还因为 并且最重要的是因为其造成导致毒性的代谢物的形成。因此本专利技术的目的是具有以下通式 (I)的SAMe盐。 其中 HX是具有小于2. 5的酸解离常数(pKa)的强矿物酸； n和m独立地在O. 5-2. 0的范围内； Y是氧化^、氧化镁、氯化^、氯化镁、硫酸^、硫酸镁和/或其混合物； 优选地，HX是选自以下的酸盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、二磺酸和/或1，4丁二磺酸。 根据本专利技术的SAMe盐的实例优选地对应于以下通式(II)和(III): 4(in) 其中 HX是具有小于2. 5的酸解离常数(pKa)的强矿物酸； Y是氧化^、氧化镁、氯化^、氯化镁、硫酸^、硫酸镁和/或其混合物； 优选地，HX是选自以下的酸盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、二磺酸和/或1，4 丁二磺酸。 根据本专利技术，前述酸的pKa对应于以下的值 HClpKa<0. 5 ;H2S04pKai<0. 5，pKa2= 1. 92(2°电离作用或解离常数);H3P04PKai <0.5，pKa2 = 2. 12(2°电离作用或解离常数)，pKa3 = 2. 3 (3°电离作用或解离常数)。 本专利技术的SAMe的盐的改善的稳定性还与干态(drying phase)的产物自身的大小 和形状直接相关。这是因为最终的粉末的形状和大小影响产物的吸湿性，所述吸湿性决定 产物的稳定性，就这方面来说，吸湿性的值越接近零则SAMe的盐的稳定性越大。 特别地，根据本专利技术的盐的粒径优选地在20 m-500 y m的范围内，更优选地在 50 m-300 y m范围内，并且所述颗粒优选地是以椭圆形或球形的形式，更优选地是球形。 根据本专利技术的产物的干态通过用超声波喷雾冷却的冻结通道(freezingpassage) 然后是冻干通道(lyophilisation passage)而产生。 所述冻结优选地按照US707636中描述的方法进行。 此外，根据本专利技术的SAMe的盐包含高百分比的SAMe的活性非对映异构体 (SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸。 按照两种非对映异构体的总数计算，所述(SS)-(+)_S-腺苷-L-甲硫氨酸的百分 比优选地为按重量计至少80 % ，更优选地在85 % -95 %范围内。 本专利技术另外的目的是式(I)的至少一种盐的用途。 HX是具有小于2. 5的酸解离常数(pKa)的强矿物酸； n和m独立地在0. 5_2. 0的范围内； Y是用于制备用于治疗抑郁状态的药物的氧化钙、氧化镁、氯化钙、氯化镁、硫酸 钙、硫酸镁和/或其混合物； 优选地，HX是选自以下的酸盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、二磺酸和/或1，4 丁二磺酸。 提出以下实施例目的是更好地理解本专利技术而不是以任何方式限制本专利技术。 实施例 实施例1 将40克SAMe溶解于分别包含0. 5摩尔或2. 0摩尔硫酸的两个lOOmL蒸馏水的等 分试样中。 将所得溶液在0. 20 ii m的过滤器中过滤直到完全透明。 向如此制得的水溶液中分别加入0. 5摩尔或1. 0摩尔氧化镁，并再次在0. 20 ii m 的过滤器中过滤。 使如此制得的两种盐经过采用喷雾冷却法的快速冻结并随后经过冻干。 以这样的方式获得具有以下组成的两种产物 SAMe. 0. 5H2S04. 0. 5Mg2S04. 0. 4H20和SAMe. 2. 0H2S04. 1. 0Mg2S04. 0. 4H20。*nHX n>Y 所述盐具有50 ii m-300 ii m范围内的粒度(gra皿lometry)和理想球形的白色晶体 外观。它们在水中是极其可溶的，高达约60mg/mL。 高分辨率的薄层色谱显示该产物不含任何杂质。 表1报导了前述两种盐的分析数据。 实施例2 按照实施例1中描述的方法制成含有SAMe和硫酸的两种水溶液。 向如此制得的水溶液中分别加入0. 5摩尔或1. 0摩尔氯化镁，并再次在0. 20 ii m的过滤器中过滤。 使如此制得的两种盐经过采用喷雾冷却法的快速冻结并随后经过冻干，如实施例 1中所述。 以这样的方式获得具有以下组成的6种产物 SAMe. 0. 5H2S04. 0. 5MgCl2. 0. 4H20和SAMe. 2. 0H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的Ｓ－腺苷甲硫氨酸（ＳＡＭｅ）的盐，　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中　　ＨＸ是具有小于２．５的酸解离常数（ｐＫａ）的强矿物酸；　　ｎ和ｍ独立地是在０．５－２．０的范围内的数；　　Ｙ是氧化钙、氧化镁、氯化钙、氯化镁、硫酸钙、硫酸镁和／或其混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃尔曼诺维罗特，达尼埃勒焦万诺内，马可伯纳，
申请(专利权)人：灵知股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]