本发明专利技术披露了Ｎ－（２－羟基乙基）－Ｎ－甲基－４－（喹啉－８－基（１－（噻唑－４－基甲基）哌啶－４－亚基）甲基）苯甲酰胺，其可药用盐和／或其混合物，以及其药物组合物，用所述化合物进行治疗的方法和制备Ｎ－（２－羟基乙基）－Ｎ－甲基－４－（喹啉－８－基（１－（噻唑－４－基甲基）哌啶－４－亚基）甲基）苯甲酰胺及其中间体的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的化合物、制备所述化合物和与所述化合物有关的中间体的方法、所述化合物的用途和含有所述化合物的组合物。所述化合物用于治疗，特别是用于治疗疼痛、焦虑症和抑郁症。
技术介绍
已经确证δ(delta)受体在许多身体机能例如伤害感受系统、运动系统和心血管系统中发挥作用，以及在情绪调节中发挥作用。因此，δ受体的配体可具有用作镇痛药(analgesic)、抗焦虑药(anxiolytic)和/或抗高血压药的潜在用途。也已经证实δ受体的配体具有免疫调节活性。现在已经充分确立了对至少三种不同阿片样物质受体(μ、δ和κ)的识别，并且所有这三种受体明显存在于许多物种(包括人)的中枢和外周神经系统中。当这些受体中的一种或多种被激活时，已经在各种动物模型中观察到痛觉缺失(analgesia)和抗焦虑(antianxiety)。通常，选择性δ受体配体因为产生较小的副作用而具有由于非选择性阿片样物质受体配体的优点。现有技术已经确证的许多δ激动剂化合物具有许多缺点，因为它们具有较差的药代动力学，并且当通过全身途径给药时不具有抗焦虑的或镇痛作用。PCT公开文本WO 01/74806描述了一些δ-激动剂。然而，仍然需要改进的δ-激动剂。现在出人意料地发现，某些化合物表现出一种或多种改进的特征，即改进的δ激动剂效力、体内效力、药代动力学、生物利用度、体外稳定性、体内稳定性、脑穿透(brain penetration)和/或较低的毒性。
技术实现思路
本申请描述了N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌-->啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺。本申请还描述了N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺，其可药用盐、其前药、其溶剂化物和/或其混合物。本申请还描述了4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨甲酰基)苯基)(喹啉-8-基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。本申请还描述了N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)甲基)苯甲酰胺。本申请还描述了制备N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺、4-((4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨甲酰基)苯基)(喹啉-8-基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)甲基)苯甲酰胺的方法。本申请还描述了药物组合物，所述组合物包含N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺、其可药用盐、其前药、其溶剂化物和/或其混合物，以及结合有可药用载体。本申请还描述了在温血动物中治疗疼痛、抑郁症、焦虑症、焦虑性抑郁症和/或帕金森病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的所述动物治疗有效量的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺，其可药用盐、其前药、其溶剂化物和/或其混合物。本领域技术人员通过阅读下面的详细说明书可更容易地理解本专利技术的特征和优点。应当理解的是，出于清楚性的原因在分开的实施方案的上下文中描述的本专利技术的某些特征也可结合形成单一实施方案。相反地，出于简洁性的原因在单一实施方案的上下文中描述的本专利技术各种特征也可结合，从而形成其亚组合(sub-combination)。除非本申请另有具体说明，提及单数形式时也包括复数形式。例如，“a(一)”和“an(一)”可以指一种(个)，或一种(个)或多种(个)。在本申请中被确认是示例性的实施方案旨在用于解释本专利技术而不是对其进行限制。除非另有说明，认为具有不饱和化合价的杂原子具有足以满足化合价的氢原子。本专利技术陈述的定义优先于可通过引入本申请作为参考的任何专利、专利-->申请和/或专利申请公开文本中陈述的定义。“温血动物”包括人。术语“受保护的”是指称为“受保护的化合物”被氨基保护基保护。例如受保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺是至少一个氨基被氨基保护基保护的N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-((哌啶-4-亚基)(喹啉-8-基)-甲基)-苯甲酰胺。术语“氨基保护基”是指本领域公认的、能与氨基相连从而防止氨基参予在含氨基分子上的其它位置发生的反应的部分。可接受的氨基保护基包括但不限于例如在“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第2版，John Wiley & Sons，1991中描述的氨基保护基。例如，氨基保护基可以是氨基甲酸酯型保护基(urethane type protective group，也称作carbamate protective group)，包括但不限于芳基烷氧基羰基，例如苄氧基羰基；和烷氧基羰基，例如甲氧基羰基和叔丁氧基羰基。典型地，所述氨基保护基为叔丁氧基羰基。在一个方面，本专利技术提供N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺，其可药用盐、其前药、其溶剂化物和其混合物。在一个实施方案中，本专利技术化合物可选自N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺，其可药用盐、其溶剂化物和其混合物。在另一个实施方案中，本专利技术化合物可选自N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺，其可药用盐和其混合物。在另一个实施方案中，本专利技术化合物可选自N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺。还应理解的是，本专利技术的某些化合物可以溶剂化形式(例如水合物形式)以及非溶剂化形式存在。还应理解的是，本专利技术涵盖所述化合物的所有这些溶剂化形式。所述化合物的盐也在本专利技术的范围内。通常，本专利技术化合物的可药用盐可利用本领域熟知的标准方法获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如HCl或乙酸)反应得到生理学可接受的阴离子。也可以-->通过在含水介质中，用一当量碱金属或碱土金属氢氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合适的碱性有机胺(例如胆碱或甲葡胺)处理具有合适酸性质子(例如羧酸或酚)的本专利技术化合物，接着通过常规纯化技术处理以制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。在一个实施方案中，可将上述化合物转化为其可药用盐或溶剂化物，特别是转化成酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。本专利技术化合物用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，例如慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、由类风湿性关节炎导致的疼痛、偏头痛、内脏痛，等等。然而，所列举的这些不应理解为是穷举式的。本专利技术化合物用于治疗焦虑症，例如惊恐性障碍(panic disorder)、不伴有广场恐怖的惊恐性障碍(panic disorder without agorap本文档来自技高网...
【技术保护点】
Ｎ－（２－羟基乙基）－Ｎ－甲基－４－（喹啉－８－基（１－（噻唑－４－基甲基）哌啶－４－亚基）甲基）苯甲酰胺，其可药用盐或其混合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-10-20 60/862,3271.N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺，其可药用盐或其混合物。2.N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(喹啉-8-基(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基)甲基)苯甲酰胺。3.权利要求1或2所述的化合物，其用作药物。4.权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗疼痛、焦虑症或抑郁症的药物中的用途。5.药物组合物，其包含权利要求1或2所述的化合物以及可药用载体。6.在温血动物中治疗疼痛的方法，所述方法包括向需要这种治疗的所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物的步骤。7.在温血动物中治疗焦...
【专利技术属性】
技术研发人员：卡恩布伊，凯茜丹茨曼，格伦厄恩斯特，瓦莱丽霍希，托马斯赫德齐克，梅甘M金，刘杰，严京波，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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