将１９－去甲雄－４－烯－３－酮芳构化为雌－１，３，５（１０）－三烯的方法技术

本发明专利技术涉及将１９－去甲－雄－４－烯－３酮（式（ＩＩ））芳构化为雌－１，３，５（１０）－三烯（式（Ｉ））的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及根据方案1将19-去甲-雄-4-烯-3-酮(式(II ))芳构化为雌-1， 3，5(10)_三烯(式(I ))的方法， 方案1其中，在式(II )和(I )中，各个R独立地为任何化学稳定的基团。
技术介绍
本专利技术基于下列定义α-烷基具有η个碳原子的一价的、直链或支链的饱和烃基团。α-亚烷基具有η个碳原子的二价的、直链或支链的饱和烃基团。α-烯基具有η个碳原子和至少一个双键的一价的、直链或支链的烃基团。α-炔基具有η个碳原子和至少一个三键的一价的、直链或支链的烃基团。α-环烯具有η个碳原子的环状单不饱和烃环。α-烷氧基其中R = Cn-烷基的具有式-OR的直链或支链的Cn-烷基醚基团。α-烯氧基其中R = Cn-烯基的具有式-OR的直链或支链的Cn-烯基醚基团。α-酰基氧基Cn-酰基氧基是具有式-O-C (0) -Cn-烷基的直链或支链的Cn-烷基酯基团。一般情况下，η为1至6，优选1至4，更优选1至3。优选的实例包括乙酰基氧基和丙酰基氧基。α-烷氧基羰基Cn-烷氧基羰基是-C (0) -O-Cn-烷基基团。一般情况下，η为1至6，优选1至5，更优选1至4。α-芳烃Cn-芳烃是具有η个碳原子且不含杂原子的芳香环系统。C6-芳烃是苯；Cltl-芳烃是萘。α-芳基Cn-芳基是具有η个碳原子且不含杂原子的一价芳香环系统。C6-芳基是苯基。Cltl-芳基是萘基。α-芳氧基Cn-芳氧基是具有式-O-Cn-芳基的Cn-芳基醚。优选苯氧基。杂原子杂原子理解为指氧、氮或硫原子。杂芳烃杂芳烃是具有至少一个不同于碳的杂原子的芳香环系统。可出现的杂原子为氮原 子、氧原子和/或硫原子。根据本专利技术的单环杂芳烃具有5或6个环原子。具有5个环原子的杂芳烃包括例如下列环噻吩、噻唑、呋喃、吡咯、噁唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、噁二唑、三唑、四唑和噻二唑。具有6个环原子的杂芳烃包括例如下列环吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。杂环本专利技术上下文中的杂环是完全氢化的杂芳烃(完全氢化的杂芳烃=饱和的杂 环)，即具有至少一个不同于碳的杂原子的非芳香环系统。可出现的杂原子为氮原子、氧原 子和/或硫原子。具有5个环原子的杂环包括例如下列环吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷和四氢呋喃。具有6个环原子的杂环包括例如下列环哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃和硫代吗啉。不饱和杂环具有至少一个双键的杂环，其中所述环系统不是芳烃。杂环基具有自由键价的杂环。^S术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。优选溴。保护基团本领域技术人员已知的基团，特别是由Protective Groups in OrganicChemistry, Third Edition, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts 中获知的基团，其在后续的反应步骤中保护官能团。例如，Cn-烷基、Cn-烯基或Cn-炔基、Cn-烷基羰基、Cn-烷氧基羰基或三烷基甲硅 烷基或杂环基环能够保护氧官能团。三烷基甲硅烷基三烷基甲硅烷基表示-SiR1R2R3基团，其中HR3是3个相同或不同的Cn-烷基 基团。一般情况下，η为1至6，优选1至4 ；特别优选的实例包括三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。更具体地，本专利技术涉及根据方案2由式(IIa)的化合物制备式(Ia)的雌_1，3， 5 (10)-三烯的方法。 方案2其中，在式(IIa)和(Ia)中，R1和R2 —起形成酮基，或 R1为氢、C1-C6-焼基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基基团，或为至少部分氟化的C1-C6-烷 基基团，且R2为氢、羟基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-酰基氧基基团；R3和R4各自独立地为氢、卤素和/或-0Rb，其中Rb为氢或保护基团，R5为甲基或乙基，且R6-Hal为C3-C13-烷基、C3-C13-烯基或C3-C13-炔基基团，在每种情况下均至少被卤 素单取代，及其对映异构体和非对映异构体。本专利技术的方法特别适用于根据方案3由通式(IIb)的化合物制备通式(Ib)的化合物(lib)(Ib)方案3其中，在式(IIb)和(Ib)中，Hal2为F或Cl，且键合到雌三烯基础骨架的11 β位上。10R7'和R7” 一起形成酮基，或R7'为-ORe基团，其中Re为氢或保护基团，R7”为C1-C4-烷基或至少部分氟化的C1-C4-烷基，其中R7’键合到雌三烯基础骨架的17 β位上且R7”键合到17 α位上，以及R6-Hal1键合到雌三烯基础骨架的7 α位上，且为至少被Hal1单取代的C3-C11-烷 基，其中Hal1为氯、溴或碘原子，及其对映异构体和非对映异构体。其中R7’和R”一起形成酮基团的式(IIb)或(Ib)的化合物在下文中分别被称为 (IIb)-17-酮化合物和(Ib)-17-酮化合物，并分别总结在式(IIb-17-酮)和(Ib_17_酮)中。 其中R7’为-ORe基团(其中铲为氢或保护基团)而且RbSC1-C4-烷基基团 或至少部分氟化的C1-C4-烷基基团的式(IIb)和(Ib)的化合物在下文中分别被称为 (IIb-17 β-ORc)化合物和(Ib-17i3-ORe)化合物，并分别总结于式(IIb_17-β-ORe)和 (Ib-17^ -ORc)中。在IIb-17 β -OH化合物和Ib-17i3 -OH化合物中，17位的羟基以游离形式存在。 在式(IIb-17-酮)、(Ib-17-酮)、(IIb-17β-ORc)和(Ib_17 3 _0RC)中，R6-Hal1 和Hal2各自如方案3中所定义。本专利技术的方法特别适用于根据方案4由通式(IIc)的化合物制备通式(Ic)的化合物。方案4其中，在式(IIc)和(Ic)中，R8，和R8 ” 一起形成酮基，或R8’为-ORd基团，其中Rd为氢或保护基团，R8” 为甲基，i 为3至13的整数，且Hal为氯、溴或碘原子，及其对映异构体和非对映异构体。其中R8’和R8”一起形成酮基团的式(IIc)或(Ic)的化合物在下文中分别被称为 (IIc)-17-酮化合物和(Ic)-17-酮化合物，并分别总结在式(IIc-17-酮)和(Ic-17-酮)中。 其中R8’为-ORd基团(其中Rd为氢或保护基团)而且R8”为甲基的式(IIc)或 (Ic)的化合物在下文中分别称为(IIc-17 β-ORd)化合物和(Ic-17 β-ORd)化合物，并分别 总结于式(IIc-17 β-ORd)和(Ic-17 β-ORd)中。在IIc-17 β-OH化合物和Ic_17 β-OH化合物中，17位的羟基以游离形式存在。 在式(IIb-17-酮)、(Ib-17-酮)、(IIb-173-0RD)和(Ib-17^-0RD)中，R8，，、Hal、 Rd和i各自如方案4中所定义。由通式I的化合物，有可能制备具有高抗雌激素活性的化合物。例如，WO 03/045972记载了由于将天然雌激素从其受体竞争性替代 (displacement)和/或通过雌激素受体的去稳定化作用而显示出其抗雌激素活性的雌激 素拮抗剂。在后者的情况下，还涉及选择性雌激素受体去稳定剂(SERD)。在这两种情况下 均抑制了雌激素刺激的传导。雌激素受体的降解也可能有助于抗雌激素作用(选择性雌激 素受体降角军(Selective Est本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＣｕＢｒ↓［２］－介导的将通式（Ⅱ）的１９－去甲雄－４－烯－３－酮芳构化为通式Ⅰ的雌－１，３，５（１０）－三烯的方法：＊＊＊其中，在式（Ⅱ）和式（Ⅰ）中，各个Ｒ独立地为任何化学稳定的基团，其特征在于，所述芳构化在至少一种具有通式（Ｚ）的富电子的、不饱和有机添加剂的存在下进行：＊＊＊（Ｚ）其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］各自独立地为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－烯氧基或Ｃ↓［６］－芳基环或Ｃ↓［６］－芳氧基环，条件是Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］中的至少一个基团不是氢，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］，与双键的碳原子一起形成任选地被羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基基团和／或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基基团单取代或相同地或不同地多取代的Ｃ↓［６］－芳烃、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－环烯基、单环杂芳烃或不饱和杂环，其任选地额外地被Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］取代，其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－烯氧基基团、或Ｃ↓［６］－芳基环或Ｃ↓［６］－芳氧基环，及其对映异构体和非对映异构体。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M桑德尔，J格里斯，A许茨，
申请(专利权)人：拜耳先灵医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]