β模拟剂的结晶水合物及其作为药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及式（１）的Ｒ－６－羟基－８－｛１－羟基－２－［２－（４－甲氧基－苯基）－１，１－二甲基－乙基氨基］－乙基｝－４Ｈ－苯并［１，４］噁嗪－３－酮－盐酸盐的对映异构体纯的结晶水合物及其基于自身或与一种或多种其它活性物质组合作为长效β模拟剂用于治疗呼吸性疾病的活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】后模拟剂的结晶水合物及其作为药物的用途本专利技术涉及R-6-羟基-8-{l-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙 基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-盐酸盐的对映异构体纯的结晶水合物及其 基于自身或与一种或多种其它活性物质组合作为长效0模拟剂用于治疗呼吸性疾病的活 性。
技术介绍
0模拟剂(0 -肾上腺素能物质)在现有技术中是已知的。例如，关于这方面，可 参考US 4，460，581的公开内容，其提出以0模拟剂治疗多种疾病。为了以药物治疗疾病，通常需要制备具有更长活性持续时间的药物。一般，这确 保有此需要的体内的活性物质的浓度使得治疗效果保持更长的时间，不需要再频繁给予药 物。此外，给予活性物质的间隔时间拉长可以提高患者生活质量。尤其需要制备可一天给药一次(单剂量)的药物组合物。一天给药一次使用药物 的优点在于使患者相当快地习惯在一天的某段时间规律服药。R-6-羟基-8-{l-羟基-2-[2_(4-甲氧基-苯基)_1，1_ 二甲基-乙基氨基]-乙 基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮为长效0模拟剂，且具有以下式1化学结构， 当作为治疗呼吸性疾病的药物时，优选通过吸入给药。装入适宜胶囊(吸入器)的 合适的可吸入粉末可利用相应的粉末吸入器给药。或者，可利用适宜的可吸入气雾剂给药。 亦包括粉末化的可吸入气雾剂，其包含例如作为推进气体的HFA134a、HFA227或其混合物。适于通过吸入给药药物活性物质的上述组合物的正确制备方法基于与活性物质 本身性质相关的多种参数。不限制于此，这些参数的实例有初始物质在各种不同环境条件 下的稳定性、在药物制剂制备期间的稳定性与在最终药物组合物中的稳定性。用于制备上 述药物组合物的药物活性物质应尽可能纯，且必需确保其在各种环境条件下长期储存的稳 定性。绝对必须防止使用其中除了活性物质外还包含(例如)其分解产物的药物组合物。 在此情况下，胶囊中活性物质含量可能低于指定量。湿气的吸收会因吸收水分增加重量而降低药物活性物质含量。容易吸收湿气的药 物组合物必须在储存期间加以保护防止潮湿，例如添加适宜的干燥剂或将药物储存于防潮 的环境中。此外，如果药物暴露于未以任何方式保护防止潮气影响的环境中，在制备期间吸 收的湿气会降低药物活性物质含量。药物在制剂中的均勻分布亦为关键因素，尤其当给予低剂量药物时。为确保均勻 分布，活性物质的粒度可(例如通过研磨)降至适宜的程度。吸入给药的活性物质(例如， 以粉末形式)的另一重要方面是因为仅一定大小的颗粒可以吸入肺中。这些与肺结合的 颗粒(可吸入部分)的粒度为2至5i!m。为得到相应粒度的活性物质，需要再次研磨处理(称为微粉化)。由于必须尽可能避免研磨(或微粉化)所致药物活性物质分解的副作用，因此尽 管制备期间需要严格条件，活性物质在研磨期间仍绝对必须高度稳定。只有活性物质在研 磨期间足够稳定，才可能以可重现的方式制备总是包含规定量的活性物质的均质药物制 剂。制备所需药物制剂的研磨方法中可能产生的另一问题为该方法引起的能量输入及晶体 表面上的压力。这可能在某些环境下导致多晶型变化、无定形构型变化或晶格变化。由于 药物制剂的药物质量要求活性物质应一直具有相同的晶型，因此结晶活性物质的稳定性与 性质亦应严格遵守该观点的要求。药物组合物中药物活性物质的稳定性对于决定具体药物的储存期亦是重要的；储 存期为在无任何风险下可给药药物期间的时间长短。因此，在不同储存条件下，上述药物组 合物中药物的高度稳定性对患者与制备商为另一益处。除上述条件，应当了解可改善其物理与化学稳定性的药物组合物的固体形态的任 何变化均可比稳定性较低的相同药物产生更明显的益处。因此本专利技术目的为提供化合物1的新的稳定晶型，其满足如上述对药物活性物质 的严格要求。专利技术详述现已发现上述目的可通过通式1化合物实现。因此本专利技术涉及化合物1的结晶水 合物。 化合物1的结晶水合物的特征在于熔点为112°C。该特征优选通过热分 析(DSC/TG)进行。该新晶型的特征亦在于X-射线粉末图在d = 7.05 A、6.83 A, 6.45 A, 4.75 A与4.64 A具有特征性X-射线衍射。优选化合物1的结晶水合物，其特征在于其包含1至2个，尤其优选1. 4至1. 6个， 尤其为1.5个水合分子。脱水在相当宽的温度范围50-120°C之间进行。当物质熔化时，在TG实验中 观察到失重最大。总干燥失重通常在6-7%之间，且纯粹因释放水而引起。这通过TG/ IR实验得到证实，其中通过IR光谱分析气相中排出的挥发性馏分。除了水以外，未发现 其它溶剂。根据该干燥失重，得到的结论为该相应水合物的化学计量相当于倍半水合物 (C21H26N205XHC1X1. 5H20)。本专利技术进一步涉及药物组合物，其特征在于其包含化合物1的结晶水合物。这些 组合物优选用于治疗呼吸性疾病。本专利技术进一步涉及化合物1的水合物在制备用于治疗呼 吸性疾病的药物组合物中的用途。本专利技术优选涉及上述通式1的化合物在制备用于治疗选自下列的呼吸性疾 病的药物组合物中的用途不同起源的阻塞性肺病、不同起源的肺气肿、限制性肺病(restrictive pulmonary diseases)、间质性肺病、囊性纤维化、不同起源的支气管炎、支气管扩张、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)及所有形式的肺气肿。式1化合物优选用于制备治疗选自下列的阻塞性肺病的药物组合物C0PD(慢性 阻塞性肺病)、支气管哮喘、儿科哮喘、重度哮喘、急性哮喘发作及慢性支气管炎，且根据本 专利技术特别优选使用其制备用于治疗支气管哮喘的药物组合物。亦优选地，式1化合物用于制备治疗因COPD(慢性阻塞性肺病)或α -蛋白酶抑 制因子缺乏症引起的肺气肿的药物组合物。亦优选地，式1化合物用于制备治疗选自下列的限制性肺病的药物组合物变应 性肺泡炎、因与工作相关的毒素引起的限制性肺病(如石棉肺或硅肺)、以及因肺肿瘤 (例如淋巴癌(lymphangiosis carcinomatosa)、支气管肺泡癌、淋巴瘤)引起的限制。亦优选地，式1化合物用于制备治疗选自下列的间质性肺病的药物组合物因感 染，例如病毒、细菌、真菌、原生动物、蠕虫或其它病原体感染引起的肺炎，因多种因素，例如 吸气与左心功能不全引起的肺炎，辐射引起的肺炎或纤维化，胶原性疾病，例如，红斑狼疮、 全身性硬皮病或结节病、肉芽肿，例如，伯克氏病(Boeck's disease)、特发性间质性肺炎或 特发性肺纤维化(IPF)。亦优选地，通式1化合物用于制备治疗囊性纤维化或粘液粘稠病的药物组合物。亦优选地，通式1化合物用于制备治疗支气管炎(如，因细菌或病毒感染引起的支 气管炎、过敏性支气管炎与中毒性支气管炎)的药物组合物。亦优选地，通式1化合物用于制备治疗支气管扩张的药物组合物。亦优选地，通式1化合物用于制备治疗ARDS (成人呼吸窘迫综合征)的药物组合 物。亦优选地，通式1化合物用于制备治疗肺气肿(例如吸气或吸入有毒物质与外来 物质后的中毒性肺气肿)的药物组合物。尤其优选地，本专利技术涉及式1化合物在制备用于治疗哮喘或COPD的药物组合物中 的用途。亦特别重要的是上述式1化合物在制备用于一天给药一次治疗炎性及阻塞性呼吸 性本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物１的结晶水合物：　　＊＊＊　１。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-11-5 07119948.3化合物1的结晶水合物FPA00001131103700011.tif2.权利要求1的化合物1的结晶水合物，其特征在于其在112°c熔化。3.权利要求1-2中任一项的化合物1的结晶水合物，其特征在于其在d= 4. 64 a与 4. 75入具有x-射线衍射。4.权利要求1-3中任一项的化合物1的结晶水合物，其特征在于其包含1至2个水合 分子。5.权利要求1-4中任一项的化合物1的结晶水合物，其特征在于当进行热分析时，其因 脱水而引起6至7%的干燥失重。6.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1-5中任一项的化合物1的结晶水合物。7.权利要求1-5中任一项的化合物1的结晶水合物在制备用于治疗呼吸性疾病的可吸 入溶液中的用途。8.权利要求1-5中任一项的化合物1的结晶水合...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔埃文，彼得西格，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]