本发明专利技术属药物化学领域，具体为４－甲基－３－［（２－甲基－４－氨基－５－嘧啶基）甲基］－５－（２－焦磷酸酰氧乙基）噻唑鎓四水合物的新晶型及其制备方法，该晶体的Ｘ射线粉末衍射图在下列ｄ间距有衍射线：０．６６６±０．００４ｎｍ，０．５９９±０．００４ｎｍ，０．５６２±０．００４ｎｍ，０．４７９±０．００４ｎｍ，０．４３３±０．００４ｎｍ，０．４２６±０．００４ｎｍ，０．４０７±０．００４ｎｍ，０．３６８±０．００４ｎｍ，０．３６２±０．００４ｎｍ，０．３４３±０．００４ｎｍ，０．３２４±０．００４ｎｍ，其中强度最大的衍射线对应于ｄ间距０．４０７±０．００４ｎｍ或０．３４３±０．００４ｎｍ。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属药物化学领域，具体为4-甲基-3-[(2_甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲 基]-5-(2_焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎗四水合物的新晶型及其制备方法。 4-甲基-3-[(2_甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]_5_ (2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑 鎗四水合物通用名为四水合辅羧酶(Cocarboxylase Tetr勿drate)，又名四水合硫胺焦磷 酸酯，为维生素类药,在体内参与糖代谢中丙酮酸和a-酮戊二酸的氧化脱羧反应,是糖类 代谢所必需,缺乏时,氧化受阻形成丙酮酸，乳酸堆积，并影响机体能量供应，其症状主要表 现在神经系统、心血管系统和消化系统方面等。临床上常用于脚气病或Wernicke脑病的治疗。亦可用于四水合辅羧酶缺乏引起的周围神经炎、消化不良等的辅助治疗。其结构为<formula>formula see original document page 3</formula> 当某种化合物形成两种或多种晶态时，这些不同的晶态被称作同质多晶，稳定 性随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。例如，培美曲塞二钠水合物晶型专利有 W()Ol 14379公开的2. 5水合晶型，W()0162760公开的七水合物晶型，还有中国CN1()()364994C 公开的3水合晶型。这三种晶型分别具有不同稳定性,从而对长期贮存的稳定性产生影响。 同样，CN1275126描述了非布索坦的不同多晶型体中的特定一种有益于在储存或生产条件 下保持其特定物理性质。 如上所述,特定的多晶型在稳定性上是占优势的，因此，在存在多种多晶型的情况 下,重要的是研究出优先制备每种多晶型体的技术；特别是，在生产含有药用有效化合物 的药物组合物的情况下，适当对多晶型进行控制已配制含有占优特定多晶型体的药物组合 物。 UK88()573描述了通过四水合辅羧酶制备辅羧酶盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐等的方 法，并且也介绍了四水合辅羧酶的制备方法，但对四水合辅羧酶的晶型在文献没有提到，也 没有公开四水合物的晶型物理特性。JAMES PLETCHER等(JAMES PLETCHER， MICAL WOOD.Thiamin印yrophosphate tetrahydrate :A Structure with the Pyrophosphate Ester inan ExtendedConforraation，Acta Cryst. (1977). :B33， 3349-3359)公开了一种晶型，我们对 四水合辅羧酶晶型进行了研究，在此过程中我们发现了一种不同于现有技术文献报道的新 的四水合辅羧酶的晶型，其X-射线粉末衍射图中特征谱线对应d-间距为0. 407±0. 004nm 或0. 343±0. 004nm。该晶型不易失水，也不易吸湿，质量稳定，易于储存，并且制备及纯化方
技术介绍
法简单。
技术实现思路
本专利技术提供了一种稳定性较好、制备简单的四水合辅羧酶晶型，其在常规条件没 有明显的失水性和吸湿性，可以长期保存。本专利技术的4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-焦 磷酸酰氧乙基)噻唑鐺盐四水合物的晶型，其X-射线粉末衍射图谱在下列d间距 有衍射线0. 666±0. 004腿，0. 599±0. 004腿，0. 562±0. O(Mnm，O. 479±0. 004nm， 0. 433±0. 004腿，0. 426±0. 004腿，0. 407±0. 004腿，0. 368±0. 004體，0. 362±0. 004體, 0. 343±0. (X)4nm,(). 324±0. ()(Mnni，其中强度最大的衍射线对应于d间距0. 407±0. ()(Mnni 或0. 343±0. 004nm,在环境温度和环境湿度下使用铜射线源进行测定得到。 本专利技术的4-甲基-3-[(2_甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]_5_(2-焦磷酸酰氧 乙基)噻唑鎗盐四水合物的晶型的制备方法，为使4-甲基-3 [ (2-甲基 4-氨基-5-嘧啶 基)甲基]-5 (2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎗盐在水或与水可互溶的非水溶剂中析出结晶， 过滤，减压干燥得到；其中与水可互溶的溶剂可以是乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙 二醇之一或它们的混合物；溶剂可以优选乙醇。减压千燥为常规工艺。 本专利技术包含了一种药物组合物，由本专利技术的4-甲基 3- [ (2-甲基-4-氨基-5 嘧 啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鑰盐四水合物晶型和药学上可接受的辅料或载 体组成。 药学上可接受的辅料或载体如口服制剂常用辅料，注射剂辅料，并被制备成口服 剂如片剂、胶囊、颗粒、注射液、冻干粉针等制剂形式,所采用的辅料、载体及制剂技术为一 般公知技术，在药剂学(高等教育出版社，第四版)等书籍中有详细描述，制剂形式及其质 量要求以现行的中国药典描述为准。 本专利技术的四水合辅羧酶可用于制备治疗维生素B1缺乏症的药物，为满足临床需 要,可以制备成本品单活性成分制剂，也可以为和其他维生素成分组成的复方维生素补充 制剂。 本专利技术的四水合辅羧酶的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经 日本Rigaku D/max-2400X-射线粉末衍射仪的Cu Kal = 1. 54056A测定完成的。该水合物 具有典型的X-射线粉末衍射图谱，测量误差为±0. 004nm，其相对强度(1/1。)大于30%的 衍射线和对应的面间距(d)列于表1中。 本专利技术水合物进行X-射线粉末衍射测定时的环境温度--般是0 4(TC ;环境湿度 一般是30 % 80 %的相对湿度。 表1本专利技术四水合辅羧酶X-射线粉末衍射数据<table>table see original document page 4</column></row><table> 注测定时的环境温度为24°C ，环境相对湿度为60% 。 本专利技术的四水合辅羧酶晶型的特征在于其X-射线粉末衍射图谱上相对强度最大的衍射线对应于下列d间距0. 407±0. 004nm或0. 343±0. 004nm。本专利技术提供的四水合辅 羧酶所含结晶水数是4，并且我们通过单晶X-衍射确证了结晶水的个数，化学空间结构见 图l，其中01W、02W、03W、04W、05W、06W、07W、08W代表8个水分子，从而证明了此晶体构中辅 羧酶与水分子的比列为l : 4。此晶体含有四个结晶水。 本专利技术还将此单晶与从水分别和甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃混合溶液中析出的四水合辅羧酶x-射线粉末衍射图谱中的相对强度最大及次最大的衍射线及对应的d-间距进行比较，列于表2中。 表2四水合辅羧酶单晶与不同溶剂中结晶得到的结晶X-射线粉末衍射图谱中的特征谱线 <table>table see original document page 5</column></row><table> 从表2可以看出，本专利技术水合物晶型的X-射线粉末衍射图谱中相对强度最大吸收 峰基本一致，说明以上几种晶型是一致的。 本专利技术所涉及的使4-甲基-3-[ (2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种４－甲基－３－［（２－甲基－４－氨基－５－嘧啶基）甲基］－５－（２－焦磷酸酰氧乙基）噻唑鎓盐四水合物的晶型，其特征在于该晶体的Ｘ射线粉末衍射图在下列ｄ间距有衍射线：０．６６６±０．００４ｎｍ，０．５９９±０．００４ｎｍ，０．５６２±０．００４ｎｍ，０．４７９±０．００４ｎｍ，０．４３３±０．００４ｎｍ，０．４２６±０．００４ｎｍ，０．４０７±０．００４ｎｍ，０．３６８±０．００４ｎｍ，０．３６２±０．００４ｎｍ，０．３４３±０．００４ｎｍ，０．３２４±０．００４ｎｍ，其中强度最大的衍射线对应于ｄ间距０．４０７±０．００４ｎｍ或０．３４３±０．００４ｎｍ。
【技术特征摘要】
一种4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎓盐四水合物的晶型，其特征在于该晶体的X射线粉末衍射图在下列d间距有衍射线0.666±0.004nm，0.599±0.004nm，0.562±0.004nm，0.479±0.004nm，0.433±0.004nm，0.426±0.004nm，0.407±0.004nm，0.368±0.004nm，0.362±0.004nm，0.343±0.004nm，0.324±0.004nm，其中强度最大的衍射线对应于d间距0.407±0.004nm或0.343±0.004nm。2. 制备权利要求l所述的4-甲基-3-[(2...
【专利技术属性】
技术研发人员：曹志华，胡军，刘烽，常迪，张勇，
申请(专利权)人：北京京卫信康医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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