制备[(4，4-二氟环己基)甲基]胺的方法技术

本发明专利技术披露一种制备式I化合物的方法，式I化合物中，R1为H、C1-6 烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、-OH或氨基；以及n、m和p独立地选自0、 1和2；所述方法包括通过将式II化合物与还原剂在合适的溶剂中混合来形 成反应混合物，从而使II化合物与还原剂反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备二氟化合物的方法，具体地涉及制备含有氨基的二氟化 合物的方法。WO2004/108688公开了制备这些含有氨基的二氟化合物中的一种(即[(4，4-二氟环己基)甲基]胺)的方法。然而，仍然需要对制备这些化合物的方法进 行改进。特别是希望所提供的改进方法包含更少的步骤并且产生更高的总 产率(overall yield)。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供一种制备式I化合物的方法，式I化合物中，R'选自氢、d—6烷基、<:2.6烯基、d一6烷氧基、-OH和 氨基；以及n、 m和p独立地选自O、 1和2;所述方法包括通过将式II化合物与还原剂在合适的溶剂中混合来形成 反应混合物，从而使所述式II化合物与所述还原剂反应形成式I化合物，式II化合物为
技术介绍
含有氨基的二氟化4<formula>formula see original document page 6</formula> II其中，R1、 n、 m和p如对式I所定义。在本专利申请的全文中，应该理解的是，适当的时候，可按照有机合 成领域的普通技术人员容易理解的方法引入合适的保护基团，并随后从各 种反应物和中间体中除去这些保护基团。使用这些保护基团的常规操作以 及合适的保护基团的实例描述在，例如Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience， New York, (1999)中。 也应该理解，通过化学操作可将一种基团或取代基转化为另一种基团或取 代基，这种转化可在最终产物的合成路径上的任何中间体或最终产物上进 行，其中可能的转化类型仅受限于在该阶段分子所携带的其它官能团对 转化中所使用的条件或试剂的内在不相容性(inherent incompatibility)。这种 内在不相容性以及通过以合适的顺序进行适当的转化和合成步骤以规避这 些内在不相容性的方式，这对本领域的技术人员而言是容易理解的。以下 给出转化的实例，并且应该理解的是，所述的转化并非只限于示例为转化 的通式基团(generic group)或取代基。其它合适转化的引用和说明参见 Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)。其它合适反应的引用 和说明描述在有机合成教科书中，例如Advanced Organic Chemistry, March: 4th ed. McGmw Hill (1992)或Organic Synthesis, Smith, McGmw Hill, (1994)。本领域的技术人员容易理解的是，中间体和最终产物的纯化技术包 括例如，在柱或旋转板上的正相和反相色谱，重结晶，蒸馏和液-液或固-液萃取。除了定义不同之处，这些取代基和基团的如对式I所定义。除非另 有说明，术语室温和环境温度表示16至25。C之间的温度。本专利技术使用的术语C,或C腦基团，单独使用或作为前缀使用时， 是指具有m至n个碳原子的任何基团。术语烃，单独使用或作为前缀或后缀使用时，是指仅含有碳和氢原子 并且最多14个碳原子的任何结构术语烃基团或烃基，单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指从烃 上除去一个或多个氬后得到的任何结构。术语烷基，单独使用或作为单独使用或作为后缀或前缀使用时，是 指含有1至约12个碳原子的饱和单价直链或支链烃基团。烷基的示例性例子包括但不限于Cw烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-曱基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-l-丁基、3-曱基-1-丁基、2-曱基-3-丁基、2，2_ 二曱基-l-丙基、2_甲基-l-戊基、3-曱基-l-戊基、4画曱基-l-戊基、2画曱基-2-戊基、3-曱基-2-戊基、4-曱基-2-戊基、2，2-二曱基-l-丁基、3，3-二甲基-1-丁 基、2-乙基-l-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己 基，以及长链烷基，如庚基和辛基。烷基可以是未取代的或被一个或两个 合适的取代基取代。术语烯基，单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指含有至少一个 碳-碳双键并且包含至少2个至最多约12个碳原子的单价直链或直链烃基 团。烯基的双键可以是未共轭的或者与另一不饱和基团共轭。合适的烯基 包括但不限于C2—6烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、 丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-曱基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或被一个或两个合适的取代基取 代。术语烷氧基，单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指通式-O-R基 团，其中R选自烃基团。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异 丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、异丁氧基、环丙基曱氧基、烯丙氧基和炔丙 基氧基。术语氨基是指-NH2。RT，，或rt是指室温。除非另有说明，本专利技术使用的术语催化量包括这样组分的量所述 组分通过使用亚化学计量量的(substoichiometric amount)组分能增力o(直接或 间接)产物的产率或增加得到所述产物的选择性。在一个实施方案中，所述还原剂可选自氢化铝钠、氢化铝锂、乙硼 烷、(二曱基氨基)氢化硼钠、硼烷-二曱硫醚-络合物(borane-di-methylsulfide-complex)、三乙基氢化硼锂、氨基氢化硼锂；双(2-曱氧基乙氧 基)氢化铝钠；氢化硼钠与礁的组合，或氢化硼钠与其它试剂的组合，所述其它试剂例如在Advanced Organic Chemistry, March,第4版.McGraw Hill(1992)中描述的那些；硼烷或硼烷与THF的络合物，或它们的组合。在具体的实施方案中，所述还原剂选自氢化铝锂、硼烷-二曱硫醚-络合 物、硼烷或硼烷与THF的络合物、双(2-曱氧基乙氧基)氬化铝钠和乙硼烷。在一个实施方案中，式II化合物及所述还原剂以l:5至1:1.5的摩尔比 进行反应。在具体的实施方案中，式II化合物与所述还原剂的摩尔比为1:3 至1:2。在一个实施方案中，所述有机溶剂选自芳族烃，如甲苯；脂肪族烃如 正庚烷；醚，如乙醚、四氢呋喃(THF)、 2-曱基四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷 或二甘醇二甲醚，或两种或多种所述溶剂的混合物。在一个实施方案中，所用溶剂的总量为每重量原料最多约100体积份， 即最多约100份(体积)/原料(重量)。本专利技术方法的在一个实施方案中，本专利技术方法在-100。C至+15(TC之间 的温度进行；在具体的实施方案中，本专利技术方法在室温至+130。C之间的温 度进行。在一些实施方案中，所述还原剂为溶于THF和曱苯的混合物中的氢化 铝锂。对于大规模生产，合适的浓度可在约4-20wt。/。的范围内。在具体的 实施方案中，以溶液的总重量计，所述THF/曱苯溶液含有15wt。/。氢化铝锂。在另一个实施方案中，所述还原剂为溶于乙醚中的氢化铝锂。在一个实施方案中，R'选自氢和C,-6烷基。在另一个实施方案中，n、 m和本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰ化合物的方法，　＊＊＊　Ⅰ　式Ⅰ化合物中，Ｒ↑［１］选自：氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、－ＯＨ和氨基；和　ｎ、ｍ和ｐ独立地选自０、１和２；　所述方法包括通过使式Ⅱ化合物与 还原剂在合适的溶剂中混合来形成反应混合物，从而使所述Ⅱ化合物与所述还原剂反应，　式Ⅱ化合物为：　＊＊＊　Ⅱ　式Ⅱ化合物中，Ｒ↑［１］、ｎ、ｍ和ｐ如对式Ⅰ化合物所定义。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.1 US 60/841,9561. 制备式I化合物的方法，式I化合物中，R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；和n、m和p独立地选自0、1和2；所述方法包括通过使式II化合物与还原剂在合适的溶剂中混合来形成反应混合物，从而使所述II化合物与所述还原剂反应，式II化合物为式II化合物中，R1、n、m和p如对式I化合物所定义。2. 权利要求1所述的方法，其中R1为氢或C!-6烷基。3. 权利要求1所述的方法，其中n、 m和p各自分别为l，并且R'为4. 权利要求1所述的方法，其中所述还原剂为氢化铝钠、氢化铝锂、 乙硼烷、任选与碘组合的氢化硼钠、(二曱基氨基)氢化硼钠、任选与THF 或二曱硫醚络合的硼烷、三乙基氢化硼锂、 一种或多种氨基氢化硼锂、一 种或多种三烷基胺氢化硼锂、三曱氧基氢化硼锂或双(2-甲氧基乙氧基)氢化 铝钠，或以上物质的组合。5. 权利要求1所述的方法，其中所述还原剂为氢化铝锂；任选与丁HF 或二甲硫醚络合的硼烷；双(2-甲氧基乙氧基)氲化铝钠；或乙硼烷。6. 权利要求1所述的方法，其中所述式II化合物和所述还原剂以1:5 至1:1.5的摩尔比进行反应。7. 权利要求l所述的方法，其中所述式II化合物和所述还原剂以摩尔 比1:3至1:2进4亍反应。8. 权利要求1所述的方法，其中所述式II化合物是通过将式III化合 物与氨反应而制备的，式III化合物为其中，R1、 n、 m和p如权利要求1所定义。9. 权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉斯·汉森，马丁·赫德伯格，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE