朊病毒蛋白相关疾病的治疗制造技术

根据本发明专利技术，对朊病毒蛋白相关疾病特别是癌性肿瘤的治疗是通过向对其有需求的受试者提供治疗有效量的、能够对朊病毒蛋白和／或朊病毒样蛋白与疾病相关的ＧＡＧ和／或ＨＳＰＧ的结合进行调节的药剂来实现。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及朊病毒蛋白相关疾病例如癌症的治疗。本专利技术的应用还包括应 用于淀粉样疾病例如淀粉样变性病和阿尔茨海默病；以及应用于炎症和移植技术。本 专利技术涉及糖胺聚糖(GAG)、合成的多硫酸化多糖、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)和包含 这些物质的药物组合物，以及GAG、合成的多硫酸化多糖、HSPG、朊病毒蛋白、叠朊蛋白 (doppelprotein)和沙杜(shadoo)蛋白抗体或抗体片段，以及这些物质的药物组合物。
技术介绍
1.本领域技术的背景朊病毒是“蛋白性感染颗粒”的缩写。这一术语是在1982年由旧金山加利福尼亚 大学的神经病学家Stanley B. Prusiner创造的，他提出仅由蛋白质组成的新型病原体导 致了被称作可传播性海绵状脑病(TSE)的一组致死性神经退行性疾病。所述疾病包括例如 羊类的羊瘙痒症(scrapie)、牛类的牛海绵状脑病(BSE或“疯牛病”)以及人类的库贾氏病 (Creutzfeldt-Jakob(CJD))。尽管已经在朊病毒疾病和朊病毒蛋白(PrP)方面进行了大量的研究，但是正常的 细胞型朊病毒蛋白(PrPG)的作用仍然是未知的。除在中枢神经系统细胞中之外，PrPG还 在免疫系统、造血干细胞以及成熟淋巴区室和脊髓区室(mature lymphoid and myeloid compartments)中广泛表达。有若干证据表明，PrPG可保护人神经元免受各种内部压力或 环境压力的作用。造血干细胞的自我更新可能需要PrPG，并且PrPG还可能在免疫系统中具 有独特的作用。PrPe的破坏会引起对细胞增殖、分化和存活非常重要的一组基因的调控异 常。PrPM以乎在调节多层面的网络内的细胞生理功能方面发挥根本性的作用。朊病毒蛋白疾病TSE感染性的性质仍然难以捉摸。有若干证据表明，朊病毒蛋白甚至可能并非单独 起作用。举例来说，科学家们已经确定了“辅因子”例如RNA和硫酸化糖胺聚糖(GAG)对于 感染性传播的重要性。同时还确定，PrPSe与感染性并无关联，并且PrPSe的积聚并非总是与 病理相关。PrPc已被证明涉及几种癌症，其中已经记载了细胞凋亡功能。值得注意的是，PrPG 在某些癌细胞系中是被过表达的(Du等人，Int J Cancerll3(2005)p213)o同时，还证明 卩冲°可与金属结合并且因而可在体内作为结合铜的抗氧化剂。在患有散发性CJD的患者脑 中检出异常的微量金属水平(尤其是锰)，该事实支持了这一理论。此外，已经表明？冲°构 成了细胞抗氧化防御机制的一部分。PrP在阿尔茨海默病中的表达已经引起注意McNeill，A.，MUM 8 (2004) p7_14，与 此类似，在急性发送信号(acute signaling)的情形例如在器官移植中，GAG/HSPG信号发 送的上调迅速发生。这一信号发送导致局部缺血。PrPc和HSPG之间的关联已经有人对PrP与硫酸化糖胺聚糖的关联进行了报道(Caughey等人，Acc. Chem.4Res. 39(2006)p646)。实际上，人们已经注意到了 PrP和肝素/HS之间复杂的相互作用及其 与PrP功能的关联。已经发现硫酸化多糖可抑制以及刺激PrPse的形成。例如，多硫酸戊聚糖 是朊病毒疾病(TSE)的有效治疗方式(Larramendy-Gozalo C等人，J. Gen. Virol. 88 (2007) P1062)。另外，人们发现PrPse可与硫酸乙酰肝素共存，并且这种硫酸乙酰肝素具有显著硫 酸化不足的基序。为了研究其在羊瘙痒症发病机制中可能的作用，人们已经尝试去合成这 种硫酸乙酰肝素的活性糖表位。将HSPG的GAG链和核心蛋白均免疫定位于CJD和羊瘙痒症 中的朊病毒蛋白淀粉样斑块。类似于PrP，GAG已被证明也能在癌症方面引起变化。GAG的 代谢显示出在朊病毒疾病中被破坏。因而在感染朊病毒的动物和人的尿中以及在切除PrP 基因的小鼠的尿中都分泌有GAG。多硫酸化多糖刺激了 PrPG的胞吞作用并改变了 PrPG前 体的细胞定位。PrP与乙酰肝素样分子的结合被证明具有特异性，并且HS增加了神经母细 胞瘤细胞中的PrP浓度。可观察到在感染朊病毒的细胞中HSPG合成的 转录模式发生显著 变化，这表明硫酸化作用和PrPse之间存在关联。另据报道，发生致病性突变的朊病毒蛋白也显示出与糖胺聚糖的结合增强(Yin S 等人，Proc. Nat. Acad. Sci. 104 (2007) p7546)，而人们已经发现硫酸化多糖能抑制以及刺激 PrPsc 的形成(Kocisko DA 等人，Antimicrob. Agents Chemother. 50 (2006)pl034)。目前已 有累积的证据支持下述理论一级的错误折叠的PrP模板在发生二聚作用时，PrP的二级结 构发生构象变化。关于淀粉样变性病，淀粉样斑块或淀粉样原纤维的积聚被认为是由PrP系统的 HSPG周转效率(turnover)低引起的，以至于致病性GAG/HSPG与淀粉样蛋白的结合致使所 述蛋白具有更长的生物半衰期。这转而导致以斑块形式从溶液中沉淀析出的过量蛋白的积聚。胃θ (priori—like protein)所述的朊病毒样叠朊蛋白(Dpi，Behrens, Α.等人，EMBO J. 21 (2002)p3652)具有 许多与所述细胞型朊病毒蛋白(PrPG)同样的生化性质和结构性质，而沙杜蛋白(Premzl， Μ.等人，Gene 314 (2003) p89)也是与PrP具有显著相似性的蛋白。在朊病毒蛋白存在这些 同源物的意义上，用于朊病毒表达的基因组看来存在多样性(我们认为不是冗余性)。人 们发现Dpl会在Sertoli细胞中永久表达，但根据物种不同其表达的水平也不同(Serres， C.等人，Biol. R印rod. 74(2006)p816)。已证明Dpi可通过控制雄性配子发生方面来调节雄 性可育性(Behrens，A.等人，EMBO J. 21 (2002)p3652)，以及在某些肿瘤中以相关的方式被 上调至恶性水平(Comincini, S.等人，Anticancer Res. 24 (2004)pl507)。可能实现的是， 更好地设计在过表达这些蛋白的组织中具有特定的PrP样作用的这些同源物。2. 一般信息本文所使用的术语“来源于”应理解为是指特定的整体可能从特定的源中获得，尽 管不一定是直接从该源中获得的。除非上下文另有需要或是明确陈述为相反含义，本文以单数表示的整体、步骤或 元素叙述的本专利技术中的整体、步骤或元素无疑包含所述的整体、步骤或元素的单数形式以 及复数形式。贯穿本说明书，除非上下文另有需要，单词“包括/包含”或其变形例如“包括了 / 包含了”或“包括于/包含于”将被理解为下述含义包括所陈述的步骤或元素或整体、或者包括步骤或元素或整体的组，而并不排除任何其他步骤或元素或整体、或者是元素或整体 的组。除非另有明确陈述，对于本文所描述的本专利技术具体实施方式的每个特征，在加以 必要的变更后均适用于本专利技术的每个其他实施方式。本领域技术人员应当理解的是，除了明确地描述以外，本文所描述的专利技术可容许 进行各种变化和修改。应理解的是，本专利技术包括所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗朊病毒蛋白相关疾病的方法，所述方法包括向对其有需求的受试者给予有效量的、能够对朊病毒蛋白或朊病毒样蛋白与疾病相关ＧＡＧ和／或ＨＳＰＧ的结合进行调节的药剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰弗格斯姆伊万，戴维德卡利斯希尔，马丁林德尔温莎，
申请(专利权)人：西尔万医药有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]