反应器制造技术

本发明专利技术涉及一种反应器，可以围绕它的固定的、优选垂直的轴线以摆动－旋转方式驱动，优选用于生物技术和药物学用途。通过它的过程，强化了混合，悬浮，气体材料输送，热传递，辐射和颗粒保持的特性，确保在工业规模上的应用。所述反应器在不采用轴密封件的情况下能成功地进行特别可靠的有关无菌技术方面的生产，当所述反应器被制作成一次性使用的反应器时，避免了必要的清洗验证工作。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及反应器，它是以摆动-旋转绕固定垂直轴线驱动的，用于生物技术和药物学用途，具有用于混合、悬浮、氧气输送、热传递、辐射和颗粒保留的工艺强化特性，它可以在没有轴密封的条件下使用，优选用作 一 次性反应器，因此能确保消毒方面的最高水平的工艺安全性。
技术介绍
在严格管理的药物生产中，为了提供清洁的和无菌的反应器在时间、设备和人员方面要付出巨大的费用。在多用途工厂的产品更换期间或在两个产品批次之间可靠地避免交叉污染，除了净化之外，需要非常复杂的净化认证，这种认证在工艺适应时可能需要反复进行。这种认证不仅应用于上游加工USP,就是说在发酵罐中生产生物制品，而且还应用于下游加工DSP,就是说纯化发酵制品。在USP和DSP中，通常要将小汽锅用作搅拌器和反应系统。特别是对于发酵来说，无菌环境对于成功地培养来说是重要的。为了对批量或输入批量的发酵罐进行消毒， 一般要使用SIP技术。为了在连续加工过程中确保足够长时间的无菌性，还要使用高压灭菌技术，不过该技术需要将所述反应器转移到高压锅中的繁重劳动，因此，只可用于比较小的反应器规模。在发酵期间的污染风险在取样和转移搅拌器轴之间是特别关键的。后者通常装配有复杂的密封系统(例如，滑环密封)。在没有所述发酵外套渗透的前提下取得成功的技术是优选的，因为它们具有更高的工艺可靠性。所述制备方法所必需的反应器停机，特别是在短时间内使用时的停机和经常的产品更换，可能与反应器可利用性的数量级相同。在生物技术生产的USP中的相关步骤是培养基生产和发酵的加工步骤，而在DSP中，是溶解、冷冻、解冻、pH调节、沉淀、结晶、緩冲液更换和病毒灭活。为了完成USP和DSP中的反应，通常必须同时满足多种反应条件，例如，发酵，除了氧气和二氧化碳排除之外，需要对细胞进行轻柔地悬浮，对培养基和综合制剂进行快速混合，以避免浓度过高，并且还要对反应液体进行加热。可能还需要颗粒保留，例如用于灌注方法。在沉淀和结晶时，快速添加沉淀剂，有效的温度控制和轻柔地保持形成的颗粒悬浮是特别重要的。一般，在生物技术生产的所有工艺步骤中，需要较小的温度梯度，避免不破坏产物。这种条件，特别是在冷冻和解冻过程中的条件，导致处理时间的显著增加同时增加了反应器的规;f莫，因为在这些步骤中不能使用混合元件。热量转移到反应介质中受到所述冰层的导热性的限制，还受到在液体中的自由对流的限制，不过，在存在分解蛋白活性的情况下可能导致明显的产量损失。原材料和产品溶液的温和的灭菌和病毒灭活可以通过使用波长为254 nm的UVC辐射完成。所述辐射破坏了病毒和微生物对紫外线吸收量最大的DNA和RNA,并因此避免了它们的繁殖，然而，位于UVC辐射吸收最小范围内的蛋白大体上得到保留，UVC辐射穿透深度是一个重大问题，该深度通常局限于生物学介质的十分之几毫米。这样能有效更换必需的有效有效辐射区内的薄膜，以便首先用需要的辐射剂量辐射所有病毒，随后降低产品的辐射负荷。-经常更新的边界层的需求在过滤时也造成了问题，以便克服限制跨膜流动的覆盖层的形成。物质传递的热传递，颗粒分离，UV辐射以及固体或添加剂或气体的添加或分布的所有加工工程步骤需要对反应介质进行充分搅拌。这种搅拌在制药行业中在通常使用的不锈钢反应器中是确定的，通过合适尺寸的搅拌器或通过喷射。薄膜气体导入被用于细胞培养的柔和氧气输送。作为薄膜，将气体可渗透的硅胶管缠绕在圆柱形薄膜定子上，它能接收来自径向输送的锚式搅拌器的流体。通过并联所述薄膜定子，可以获得两倍以上的交换区，并因此实现物质传递的显著增加。其他薄膜气体导入系统，在气体导入中，装配搅拌器或吊桶，它是用薄膜桶覆盖的，并且在发酵溶液中以类似摆动的方式运动，或薄膜叠层,它在发酵溶液中摆动。不过，所述气体导入系统的不同在于，它们只能转化成有限的工业相关的规模。为了满足快速和灵活填充生产工厂同时保持最大清洁度和无菌性的要求， 一次性使用的反应器的设计是市场上经常增加的感兴趣的目标。过滤的一次性技术^f艮久以来是公知的，最近，市场上用于uvc处理的 一次性技术同样是乂>知的 。 一次性使用的热交换器的设计只可用于小规冲莫。所有方法都是以连续流的方式进行的，以便除了卩*存容器之外，泵和管道的使用是必需的，事先必须对它们进行清洁和消毒规划。现有各种市场销售的混合系统，这些系统是根据塑料袋 一 次性使用技术工作的。其中包括装配有叶片或磁力搅拌器或循环泵元件的系统 。 所述系统的体积可以达到200 L。 提供了一次性使用的系统，它的工作体积可以达到500 L,使用自由浮动的一次性使用的磁力搅拌器，它不与一次性使用的塑料袋接触，因此不会有材料磨损。可以获得体积达到IO升的一次性使用的混合系统。在该系统中，将要混合的材料填充到一次性使用的袋中，并且在旋转条件下混合。对于高达200 L的较大的体积来说,提供了一次性《吏用的袋式搅拌系统，它的差别在于，搅拌元件被内陷到所述袋中。这种情况下的混合不是通过绕固定轴线的旋转运动实现的，而是通过搅拌-倾斜运动实现的。在中，将一次性使用的容器用于混合和分散材料，采用了磁力搅拌器，它位于保护性笼中，以避免损伤塑料袋。在这种情况下所述磁力搅拌器装置的产品接触区倾向于由 一次性使用的部件组成。披露了一种溶液，其中，将可充气的塑料枕集成在 一 次性使用的袋状系统的外部或内部。所述枕还可以加压和再次减压。这会导致液体运动，液体运动会导致在所述容器中混合和悬浮的强化。在发酵
存在多项有关使用一次性使用的技术的专利。其8中，在大部分系统中，混合和氧气输送是通过喷射实现的，没有提供其他的混合系统。如果为了培养具有更高的氧气需求，这种需求单独通过喷射不可能实现，所述喷射可以与分散混合系统组合或可以通过泵送循环重叠。喷射装置的最大处理体积通常高达1000升。在具有常规搅拌器的系统中，不过它还可以被设计成一次性使用的系统,可以获得高达10 000 L的加工体积。在喷射时，起泡问题可能使所述用途和随后的复杂的防泡剂在消除在DSP中成为必需。细胞在气泡增加、气泡在表面上破裂时受到胁迫，具体地讲，在泡沫破裂时受到胁迫，这在细胞培养系统中会产生问题，因为细胞可能被所产生的高剪切力永久性损伤。当喷射与分散搅拌系统组合时，可以解决所有问题，就是说，搅拌系统粉碎了所述气泡。损坏的细胞释放蛋白，蛋白的清除可能导致在检查期间产品的显著减少。为了保持可接受的细胞生活力，输入上述生物反应器的氧气，以及可以获得的细胞密度必须限制。所述受限的细胞密度最终降低了所述发酵罐的时空产率和工厂的总产能。由于在大多数情况下可靠的放大的先决条件在技术上被认为不能满足喷射的一次性使用的反应器，所述体积放大必须通常复杂的系统并联实现。如果所述发酵罐按照推荐使用标准化搅拌系统工作，尽管可以处理的体积可以增加到永久性安装的工厂的范围，污染的风险只能够使用相当的技术代价控制，例如，通过使用阻尼滑环密封。不过，所述安装的巨大的技术复杂性和人员代价大大地突出了 一次性使用的构思的优点。其他一次性使用的系统提供了通过薄膜或表面气体导入提供了培养物的必要的气体导入速度。在这种情况下，气体传输所必需的交换面积是通过被转移的气体可渗透的薄膜提供的，或通过通向气体空间的开放的边界本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种反应器，包括反应器容器（５）和驱动装置（１４），其特征在于，反应器容纳物（４）被设置成通过驱动装置（１４）绕所述反应器的固定的、优选垂直的轴线摆动－旋转运动，其中，输入所述反应器容纳物（４）的机械动力是通过所述反应器和／或所述反应器容器（５）的合适的壳体形状和／或通过静止安装在所述反应器和／或所述反应器容器（５）中的内装件实现的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J考林，H布罗德，S施米德特，M波格尔，B弗拉姆，R罗斯，
申请(专利权)人：拜尔技术服务有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]