抗疟药物青蒿酯的制备方法技术

本发明专利技术属抗疟药物青蒿脂的生产工艺．青蒿脂，化学名为二氢青蒿素－１２－ａ－琥珀酸单脂，为青蒿素的羧酸脂衍生物，其抗疟活性是青蒿素的５倍，可制成水溶性制剂．它是由二氢青蒿素与琥珀酸酐于氯仿中，在弱碱性介质如三乙胺或碳酸氢钠的催化下，经酯化反应而成．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属抗疟药物的制备方法。青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取的一种用于治疗疟疾的药物。大量的药理、临床试验结果表明，青蒿素具有作用快、毒副作用小和疗效确切的优点，但也存在剂量较大、复燃率高、在水、油中溶解度均小致使制剂困难等缺点。为了克服青蒿素的上述缺点，有人对其进行了结构改造。与本专利技术有关的主要工作是将青蒿素C12位羧基还原成羟基，然后在吡啶中与酸酐或酰氯作用，得到一些二氢青蒿素的羧酸酯类衍生物〔药学学报16〔6〕429-431，1981〕。经鼠疟（P.berghei）抗氯喹原虫株筛选，发现其中大多数化合物的抗疟效果超过青蒿素，但是青蒿素水溶解度小的问题仍未解决。本专利技术提供了一种可制成水溶性制剂的青蒿素的羧酸酯衍生物-青蒿酯的制备方法。青蒿酯（Ⅱ），化学名为二氢青蒿素-12-α-琥珀酸单酯，结构式如图Ⅱ所示，是由二氢青蒿素与琥珀酸酐在弱碱性介质三乙胺或碳酸氢钠中进行酯化反应得到的。药理和临床试验表明，青蒿酯的抗疟活性是青蒿素的5倍，复燃率也低于青蒿素。由于在C12位上引入了琥珀酸单酯，可以制成水溶性盐，解决了青蒿素不能制成水溶性制剂的困难。青蒿酯钠水溶液注射剂在临床上具有杀灭疟原虫速度比盐酸奎宁、氯喹、喹、磷酸咯萘啶等都快、疗效确切、剂量仅为青蒿素的三分之一、未见毒副反应、肌肉和静脉注射均方便等优点，是一种抢救凶险型疟疾比较理想的药物。青蒿酯的制备：青蒿酯（Ⅱ）是以二氢青蒿素（Ⅰ）和琥珀酸酐为原料，在氯仿溶剂中，在弱碱性介质三乙胺或碳酸氢钠存在下，酯化反应而成，弱碱性介质以三乙胺为佳。-->反应路线如下式所示：实施例Ⅰ：在装有搅拌器、温度计的250毫升三口瓶中，加二氢青蒿素6克，氯仿100毫升、琥珀酸酐12克、碳酸氢钠10克，于18℃搅拌反应6天。加水100毫升，用盐酸酸化至PH3～4。氯仿层回收氯仿，粗品用乙醇重结晶，得青蒿酯5克，收率61.6%，熔点131～133℃。实施例Ⅱ：在装有搅拌器、温度计的50升搪玻玏反应锅中，加入二氢青蒿素3公斤、氯仿25升、琥珀酸酐7.5公斤、三乙胺1.25升、于常温下搅拌反应4小时，加水15升，用30%盐酸1升酸化至PH3，氯仿层用水洗，无水硫酸钠干燥，回收氯仿，析出之结晶用乙醇重结晶，活性炭脱色，得青蒿酯3.16公斤，收率78.0%，熔点132.5～136℃。结构测定：红外光谱：2300-2800Cm-1，1754Cm-1，835Cm-1，877Cm-1，1130Cm-1。核磁共振（CDCl3、TMS、60MHZ）：δPPm：0.80、0.94、1.34、2.47、2.62、5.27、5.60、9.78。质谱：M+＝384，结合元素分析结果，确定分子式为C19H28O8。X-衍射：正交晶系，空间群为DL-Pz1z1z1。晶胞参数：a＝18.781，b＝10.528，C＝9.853，Z＝4。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗疟药物青蒿酯的制备方法，其特征在于所说的青蒿酯是由二氢青蒿素与琥珀酸酐在氯仿溶剂中，在弱碱性物质的催化下，经酯化反应生成。

【技术特征摘要】
1、一种抗疟药物青蒿酯的制备方法，其特征在于所说的青蒿酯是由二氢青蒿素与琥珀酸酐在氯仿溶剂中，在弱碱性物质的催...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘旭，
申请(专利权)人：广西壮族自治区桂林制药厂，
类型：发明
国别省市：45[中国|广西]