制备抑制精神的3-哌嗪基苯并唑类衍生物的方法技术

３－哌嗪基－１，２－吲哚类化合物及其可药用酸加成盐，它们具有有用的抑制精神的性质，并且被用于治疗其中５－羟色胺和／或多巴胺释放起极其重要作用的各种疾病。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
4，452，799、4，524，206和4，590，196号美国专利中描述了一些具有影响精神、安定和止痛性能的3-哌嗪基-1，2-苯并异噁唑和-1，2-苯并异噻唑。美国专利4，804，663中描述了作为抑制精神药使用的3-哌嗪基-1，2-苯并异噁唑和-1，2-苯并异噻唑。美国专利4，745，117和EP-A-0，281，309中描述了具有抑制精神性能的哌嗪基衍生物。在1985年4月3日公布的EP-A-0，135，781中公开了一些具有抑制精神和止痛性能的3-哌啶基-吲唑衍生物。EP-A-0，302，423中描述了作为止痛药、抗惊厥药和抗抑郁药用的1-苯基-3-哌嗪基-1H-吲唑衍生物。本专利技术涉及式(Ⅰ)所示的新的3-哌嗪基吲哚类及其可药用酸加成盐和立体异构体， 式中，R为氢或C1-6烷基R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基;X为O、S或NR3;所述R3为氢、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基;Alk为C1-4链烷二基;及Q为下式所示基团， 式中Y1和Y2各自独立地为O或S;R4为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羟基、(C1-10烷基羰基)氧基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基羰基)氨基、苯甲氧基或叠氮基;R5为氢或卤素;或Q为下式所示的基团， 式中R6为氢或C1-6烷基;Z为-S-或-CR7＝CR8-;其中R7和R8各自独立地为氢或C1-6烷基;或Z为-CH2-，其中一个氢原子可以被羟基或C1-6烷基取代;A是一个二价基-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，在后面两个基中，一个或两个氢原子可以被C1-6烷基取代;或A为二价基-CR9＝CR10-，其中R9和R10各自独立地为氢、卤素、氨基或C1-6烷基;或者当Z为-S-时，A也可以为-CR11＝N-，其中R11为氢或C1-6烷基;或者当Z为-CR7＝CR8-时，A也可以为-O-;及每一个芳基为被最多三个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和三氟甲基的取代基任意取代的苯基。在上述定义中，术语卤素通指氟、氯、溴及碘;C1-6烷基指含1-6个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如，甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、丁基、戊基、己基等;C1-10烷基指上述定义的C1-6烷基及其含7-10个碳原子的高级同系物如庚基、辛基、壬基、癸基和其分支异构体;而C1-4链烷二基是指含1-4个碳原子的、二价的、直链或支链的链烷二基，例如，亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基和其分支异构体。在式(b)所示的基团中Z-A部分具体来说可以是-S-CH2-CH2-，-S-CH2-CH2-CH2-，-S-CH＝CH-，-S-CH＝C(CH3)-，-S-C(CH3)＝N-，-CH＝CH-CH＝CH-，-C(CH3)＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-C(CH3)＝CH-，-CH＝CH-CCl＝CH-，-CH＝CH-CBr＝CH-，-CH＝C(CH3)-O-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CHOH-CH2-CH2-CH2-，-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-或-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-CH2-.根据各种取代基的性质，式(Ⅰ)化合物可以具有几个不对称碳原子。除非特别指明，化合物的化学名称表示所有可能立体异构体的混合物，所述的混合物含有基本分子结构所示的所有非对映体和对映体。每一手性中心的绝对构型可用立体化学描述符号R和S标明，该R和S符合PureAppl.Chem.1976，45，11-30页中所述的规则。式(Ⅰ)化合物的立体异构体很明显要包括在本专利技术的范围内。式(Ⅰ)化合物的纯立体异构体可以用技术上已知的方法获得。非对映异构体可以用物理分离方法如选择结晶法和层析技术(如逆流分配法、液相层析法等)分离;而对映体可以通过它们与光学活性的酸形成的非对映异构的盐的选择结晶而彼此分离。纯立体异构体也可以从相应的合适起始原料的纯立体异构体得到，但发生的反应应是立体专一的。较好的化合物是下述式(Ⅰ)化合物，其中R是氢;和/或R1和R2各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基;和/或Q为式(a)所示的、Y1和Y2为氧和R4和R5为氢的一个基团，或Q为式(b)所示的R6为C1-6烷基的一个基团。特别好的化合物为下述较好的化合物，其中R2为氢或卤素;和/或X为O、S或NH;和/或Q为式(b)基团，Z为-S-或-CR7＝CH-，所述的R7为氢或C1-6烷基，或Z为CH2，其中的一个氢原子可以被C1-6烷基替换;而A为-CH2-CH2或-CH2-CH2-CH2-，后两个基团中的每一个中都可以有一个或两个氢原子被C1-6烷基替换，或A为-CR9＝CR10-，所述的R9和R10各自独立地为氢或C1-6烷基。更特别好的化合物为下述特别好的化合物，其中R1为氢、氟或甲基;和/或R2为氢;和/或-Z-A-为-S-CH2-CH2-，-S-CH2-CH2-CH2-，-S-CH＝CR10-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-，-C(CH3)＝CH-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CR10-，R10为氢或甲基。最好的化合物为下述更特别好的化合物，其中X为0或NH;和/或R1为氢或6-氟。式(Ⅰ)化合物通常可以由式(Ⅲ)的哌嗪吲哚与式(Ⅱ)烷基化试剂反应制备。在式(Ⅱ)中，W表示活性离去基团如卤素(如氯、溴或碘)或磺酰氧基(如甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基)等离去基团。 所述的N-烷基化反应可方便地在反应惰性的溶剂中进行，所述溶剂有例如芳烃类，如苯、甲苯、二甲苯等;低级醇类如甲醇、乙醇、1-丁醇等;酮类如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚类如1，4-二氧六环、乙醚、四氢呋喃等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等;或上述溶剂的混合物。加入适当的碱如碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、烷氧化物或氢化物(如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠等)或有机碱如胺(如三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基吗啉等)，可以中和反应过程释放出的酸。在一些情况下，加入碘化物盐(最好是碱金属碘化物)是合适的。稍微提高反应温度可以加快反应速度。在该制备和下述制备反应中，反应产物可以从反应混合物中分离出来，并且需要时，可按照技术上已知的一般方法如提取、蒸馏、结晶、研制和层析方法进一步纯化。式(Ⅰ)化合物也可以由式(Ⅴ)吲哚对式(Ⅳ)哌嗪衍生物进行N-烷基化来制备， 式中W1表示合适的离去基团如卤素(如氯或溴)。所述的用化合物(Ⅴ)对(Ⅳ)进行的N-烷基化反应可以按照上述从中间体(Ⅱ)和(Ⅲ)制备式(Ⅰ)化合物的相同步骤进行。式(Ⅰ)化合物中X为氧或NR3的化合物(所述X用X1表示，所述化合物用式(Ⅰ-a)表示)也可以通过在反应惰性的溶剂中用适当的碱使式(Ⅵ)中间体进行环化反应得到。 式(Ⅵ)中，W2表示合适的离去基团如卤素(如氟或氯)或硝基。用于所述环化反应中的适当的碱有，例如，碱金属和碱土金属本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的化合物、其可药用酸加成盐或其立体异构体，＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｒ为氢或Ｃ↓〔１－６〕烷基；Ｒ↑〔１〕和Ｒ↑〔２〕各自独立地为氢、卤素、羟基、Ｃ↓〔１－６〕烷氧基或Ｃ↓〔１－６〕烷基；Ｘ为Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑〔３〕；所 述Ｒ↑〔３〕为氢、Ｃ↓〔１－６〕烷基、芳基或芳基、Ｃ↓〔１－６〕烷基；Ａｌｋ为Ｃ↓〔１－４〕链烷二基；及Ｑ为下式所示的一个基团，＊＊＊（ａ）式中Ｙ↑〔１〕和Ｙ↑〔２〕各自独立地为Ｏ或Ｓ；Ｒ↑〔４〕为氢、卤素、Ｃ↓〔１－６ 〕烷基、Ｃ↓〔１－６〕烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羟基、（Ｃ↓〔１－６〕烷基羰基）氧基、氨基、一和二（Ｃ↓〔１－６〕烷基）氨基、（Ｃ↓〔１－１０〕烷基羰基）氨基、苯甲氧基或叠氮基；Ｒ↑〔５〕为氢或卤素；或Ｑ为下式所示的基团之一，＊ ＊＊（ｂ）式中Ｒ↑〔６〕为氢或Ｃ↓〔１－６〕烷基；Ｚ为－Ｓ－或－ＣＲ↑〔７〕＝ＣＲ↑〔８〕；其中Ｒ↑〔７〕和Ｒ↑〔８〕各自独立地为氢或Ｃ↓〔１－６〕烷基；或Ｚ为－ＣＨ↓〔２〕－，其中一个氢原子可以被羟基或Ｃ↓〔１－６〕烷基取代； Ａ是一个二价基－ＣＨ↓〔２〕－ＣＨ↓〔２〕－或－ＣＨ↓〔２〕－ＣＨ↓〔２〕－ＣＨ↓〔２〕－，在后面两个基中，一个或两个氢原子可以被Ｃ↓〔１－６〕烷基取代；或Ａ为二价基－ＣＲ↑〔９〕＝ＣＲ↑〔１０〕－，其中Ｒ↑〔９〕和Ｒ↑〔１０〕各自独立地为氢、卤素、氨基或Ｃ↓〔１－６〕烷基；或者当Ｚ为－Ｓ－时，Ａ也可以为－ＣＲ↑〔１１〕＝Ｎ－，其中Ｒ↑〔１１〕为氢或Ｃ↓〔１－６〕烷基；或者当Ｚ为－ＣＲ↑〔７〕＝ＣＲ↑〔８〕－时，Ａ也可以为－Ｏ－；及每一个芳基为被最多三个独立地选自Ｃ↓〔１ －６〕烷基、Ｃ↓〔１－６〕烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和三氟甲基的取代基任意取代的苯基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：卢多爱德蒙约瑟芬肯尼斯，简范登贝克，约瑟夫斯卡罗勒斯默顿斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]